近日，陆军军医大学研究团队在《Cancer Cell》发表了一项重要研究，首次揭示了肿瘤内树突状细胞通过分泌核酸内切酶DNASE1L3识别并清除免疫抑制性中性粒细胞胞外诱捕网(NET)的机制，从而促进CD8阳性T细胞的肿瘤浸润并增强抗肿瘤免疫能力。这一发现不仅为树突状细胞赋予了抗原呈递以外的免疫调控功能，也为开发全新抗癌疗法提供了重要启示。
树突状细胞：超越抗原呈递的免疫功能
树突状细胞的传统角色
树突状细胞是免疫系统的核心细胞之一，传统上被认为主要通过呈递抗原激活T细胞，启动并调节宿主的免疫应答。然而，近年来的研究表明，树突状细胞还可能通过其他机制影响抗肿瘤免疫。
新发现：非抗原呈递机制增强抗肿瘤免疫
陆军军医大学的研究者试图探索树突状细胞调控CD8阳性T细胞的新机制，利用单细胞RNA测序技术，他们发现了一个与非小细胞肺癌相关的特异性基因——DNASE1L3。进一步的多癌种数据分析表明，DNASE1L3基因在树突状细胞中的表达特异性极高，而在其他免疫细胞中几乎检测不到。
DNASE1L3在抗肿瘤免疫中的作用
DNASE1L3与免疫检查点抑制剂敏感性
研究数据表明，在表达DNASE1L3的树突状细胞比例较高的肿瘤中：
CD8+ T细胞评分和免疫活性均显著提高;
对PD-L1抑制剂更为敏感;
患者无进展生存期和总生存期均延长。
例如，在基于ORIENT-11的临床数据中，DNASE1L3高表达患者的无进展生存期显著长于低表达患者(未达到 vs. 7.8个月，HR=0.468，p=0.010)，总生存期也更优(31.4个月 vs. 17.7个月，HR=0.483，p=0.0028)。
核心机制：清除NET恢复T细胞功能
NET的免疫抑制作用
中性粒细胞产生的胞外诱捕网(NET)会通过免疫抑制作用，抑制CD8阳性T细胞的肿瘤浸润和功能活性，从而促进癌细胞的免疫逃逸。
DNASE1L3如何清除NET
研究团队发现，树突状细胞通过分泌核酸内切酶DNASE1L3切割NET，解除其对CD8阳性T细胞的抑制作用。
体外与体内实验：通过异位过表达DNASE1L3的实验验证，表达DNASE1L3的癌细胞显著减少小鼠体内的肿瘤形成能力;而条件性敲除树突状细胞中DNASE1L3的实验显示，肿瘤生长速度明显加快。
恢复T细胞功能：NET被清除后，CD8阳性T细胞的浸润显著增加，同时耗竭表型T细胞的比例显著下降。
DNASE1L3联合PD-L1抑制剂的应用前景
瘤内注射DNASE1L3的显著效果
研究表明，直接将DNASE1L3注射到肿瘤内，可以显著抑制肿瘤生长。这种疗法增强了CD8阳性T细胞的抗肿瘤活性，同时减少了肿瘤微环境中的NET水平。
与PD-L1抑制剂联合使用
在对PD-L1抑制剂耐药的肿瘤模型中，DNASE1L3与PD-L1抑制剂联合使用表现出显著协同效应：
肿瘤生长显著减缓;
小鼠生存期延长，效果优于单一疗法。
临床与研究意义
抗肿瘤免疫的新途径
这项研究首次揭示了树突状细胞通过非抗原呈递途径增强抗肿瘤免疫的潜力，为探索更多树突状细胞介导的免疫机制提供了重要方向。
NET靶向治疗的新思路
NET不仅通过抑制T细胞促进癌症进展，还与癌症转移密切相关。开发能够提升DNASE1L3表达的药物或注射DNASE1L3，本质上是一种直接针对NET的治疗方案，未来有望全面抑制癌细胞的生长和转移。
联合治疗提升免疫疗法效果
作为核酸内切酶，DNASE1L3不但能够恢复T细胞功能，还能显著提升PD-L1等免疫检查点抑制剂的疗效，为难治性和耐药性肿瘤患者提供了全新组合疗法的可能。
展望与结论
通过揭示DNASE1L3在树突状细胞中的免疫调控作用，陆军军医大学的研究为肿瘤免疫治疗开辟了新天地。未来，通过进一步提升DNASE1L3的体内表达或优化治疗方案，有望实现抗肿瘤和防止癌症转移的双重效果。这一研究不仅深化了对肿瘤免疫微环境的理解，也为抗癌疗法的研发提供了全新的靶点与策略。
