诺和诺德新突破：FDA批准首个口服GLP-1减重药Wegovy片剂

　　2026年1月，美国食品药品监督管理局(FDA)正式批准铜组氨酸注射液(Copper Histidinate Injection)用于治疗儿童门克斯病(Menkes Disease)，这是全球首个也是唯一被批准用于该罕见遗传性疾病的治疗药物。该药物早期代号为 CUTX-101。　　门克斯病是一种由ATP7A基因突变引起的罕见神经退行性疾病，患者体内无法有效吸收和运输铜元素，导致神经系统功能紊乱。如不及早干预，大多数患儿会在3岁前死亡。　　FDA药物评估与研究中心(CDER)罕见病、儿科与泌尿生殖医学办公室副主任 Christine Nguyen 博士 表示：　　“这一批准让罹患这种致命遗传病的儿童首次拥有经FDA验证的治疗选择，带来了延长寿命的希望。”　　临床数据显著：早期治疗可将死亡风险降低近八成　　FDA的批准基于两项开放标签临床研究的综合分析结果。这些研究比较了接受铜组氨酸注射治疗与未接受治疗的门克斯病患儿生存情况。　　主要结果显示：　　在出生后4周内开始治疗并持续3年的患者，死亡风险降低了78%;　　近50%的患儿存活超过6年，部分个体生存期超过12年;　　对于在出生4周后才接受治疗的患者，同样观察到显著的生存获益。　　这些数据首次明确证实，铜替代疗法可有效延长门克斯病患儿的生存时间，尤其在早期干预情况下疗效更为显著。　　不良反应与安全监测　　在临床试验中，最常见的不良事件包括：　　呼吸系统问题　　感染　　癫痫发作　　呕吐与发热　　贫血　　注射部位反应　　FDA提醒，由于铜在体内可发生累积，治疗期间应密切监测血铜水平与潜在毒性反应，以确保长期安全性。　　从“完整回复”到提前批准：研发历程回顾　　铜组氨酸注射液的审批过程历经波折。FDA最初在2025年授予该药优先审评资格，并设定《处方药使用者费用法案》(PDUFA)日期。然而，由于生产环节出现问题，FDA于2025年10月向制造商发出完整回复函(CRL)，要求补充材料。制造商随后于2025年11月提交修订后的新药申请。尽管新的审评截止期定为2026年1月14日，但FDA最终在提前两天完成审批，显示出监管机构对该罕见病治疗领域的高度重视。　　“前所未有的进展”：FDA官员高度评价　　FDA药物评估与研究中心代理主任 Tracy Beth Hoeg 博士 在官方声明中表示：　　“铜组氨酸注射液的批准代表着门克斯病治疗领域的历史性突破。这项进展为长期缺乏有效疗法的患儿家庭带来了新的希望。”　　该药物为皮下注射制剂，每日给药一次，旨在替代患者体内缺乏的可利用铜，从而恢复关键酶的活性，减轻神经退行性损伤。　　门克斯病及相关疾病简介　　门克斯病通常发生于每10万至25万名新生儿中的1例，且多见于男孩。典型症状包括：　　癫痫发作　　肌张力低下- 神经发育迟缓　　毛发稀疏卷曲、面部特征异常　　若未经治疗，患儿多在2～3岁时因神经系统功能衰竭去世。　　此外，与ATP7A基因突变相关的轻型表型——枕角综合征(Occipital Horn Syndrome)，目前并不在该药的适应症范围内。　　展望：罕见病治疗的又一里程碑　　铜组氨酸注射液的获批，不仅是门克斯病治疗上的里程碑，也体现了FDA在罕见病领域的创新加速机制正在发挥实质性作用。　　随着更多针对遗传性代谢障碍的研究推进，这一成功案例或将为未来儿科罕见病药物研发与审批路径提供宝贵借鉴。

　　2025年11月4日，耶鲁大学的Andrew Wang教授团队在《Cell》在线发表了题为《Gut-to-brain signaling restricts dietary protein intake during recovery from catabolic states》的研究论文。　　该研究揭示了在小鼠从分解代谢状态恢复期间，肠脑信号通过限制蛋白质摄入来调节恢复过程。令人意外的是，小鼠在恢复期减少了蛋白质的摄入，甚至以牺牲热量供应为代价。　　蛋白质摄入的限制由氨气和氨基酸驱动　　该研究发现，三种特定的氨基酸——谷氨酰胺(Q)、赖氨酸(K)和苏氨酸(T)，在小鼠恢复过程中发挥了至关重要的作用。　　这些氨基酸通过肠道中的氨气作用触发了肠道嗜铬细胞的反应，进而通过TRPA1依赖性的机制将信号传递到脑干神经元，引起蛋白质厌食反应。　　自然生理反应与过量蛋白质的潜在风险　　该研究挑战了长期以来的观点——即急性疾病恢复期患者需要大量蛋白质来恢复丢失的肌肉质量。近期的研究指出，过量摄入蛋白质可能对恢复过程带来负面影响。　　然而，过量蛋白质为何有毒以及如何避免这一现象，目前仍缺乏明确的生理机制解释。　　恢复期的适应性进食行为：新的理解　　在动物的进食行为中，恢复期进食行为(即"恢复行为")显得尤为重要。恢复期的食物偏好是由多种神经元调控的，包括来自下丘脑、后脑区和孤束核的信号，这些区域通过内分泌和神经通路，处理来自肠道等外周信号的信息，从而帮助动物优化其恢复过程。　　这种神经反馈机制尚不完全被理解，但研究表明，它可能对恢复过程中蛋白质的摄入产生重要影响。　　新发现为疾病治疗提供潜在干预靶点　　这项研究的核心发现为理解恢复期的食物选择和蛋白质摄入控制机制提供了新的视角，具有重要的临床意义。　　研究人员建议，肠脑信号通路可能成为增强恢复、尤其是在急性疾病后的恢复过程中的潜在干预靶点，为今后的治疗策略提供了新的思路。

　　冠心病(CHD)是全球范围内导致死亡和疾病负担的主要原因。根据美国心脏协会(AHA)、欧洲心脏病学会(ESC)和世界卫生组织(WHO)发布的最新指南，每周至少进行 150 分钟的中等或高强度运动，可有效预防冠心病的发生与发展。然而，这一标准对男女采用了统一的“通用模式”，并未充分考虑性别差异。事实上，男性通常拥有更高的运动能力，而女性在全球范围内的“运动不足”比例则高出男性约 5 个百分点(33.8% vs 28.7%)。　　新研究揭示：运动带来的“性别差异”效应　　2025 年 10 月 27 日，厦门大学王焱教授、陈家进教授团队联合上海交通大学发表最新研究成果，题为《Sex differences in the association of wearable accelerometer-derived physical activity with coronary heart disease incidence and mortality》。研究首次基于可穿戴加速度计数据，深入分析了运动与冠心病风险之间的性别差异。结果显示，女性从规律运动中获得的心血管保护效应显著高于男性。　　85,000 名参与者数据揭示运动与冠心病风险的真实关系　　研究团队利用英国生物样本库(UK Biobank)中超 85,000 名佩戴手腕运动追踪器的参与者数据，追踪了他们的运动量、冠心病发病率和死亡率。在 80,243 名无冠心病史的参与者中(其中女性 45,986 人、男性 34,257 人)，结果显示：　　达到每周 150 分钟运动目标的女性，冠心病风险降低 22%;男性则降低 17%。　　若女性每周运动 250 分钟，其冠心病风险下降幅度可达 30%;而男性需每周运动 530 分钟 才能获得相同效果。　　在 5,169 名已确诊冠心病的参与者中(女性 1,553 人、男性 3,616 人)，规律运动同样表现出强大的保护效应：　　遵循运动指南的女性，全因死亡风险降低 70%;　　而男性的下降幅度仅为 19%。　　运动“多一点”，女性受益“更明显”　　该研究明确指出，运动对预防冠心病及降低死亡率均具有显著作用，但女性的受益程度远超男性。这可能与性激素水平、代谢反应及血管功能差异等因素有关。研究者认为，传统的“一刀切”运动指南或许需要重新评估，未来应针对不同性别制定更为精准的运动建议。　　可穿戴设备助力个体化健康管理　　研究团队强调，利用可穿戴设备监测运动行为，可为个体化心血管疾病防控提供有力工具。通过实时监测运动量与强度，可以帮助医生为患者(尤其是女性)制定更合适的运动处方，从而进一步缩小“性别健康差距”。　　专家点评：重新定义“运动处方”的性别差异 & Views 评论指出，这项研究为运动干预的性别差异提供了有力证据。长期以来，运动被视为降低心血管疾病风险和总体死亡率的关键因素，而本研究进一步表明，女性可能比男性从中获得更强的保护效应。　　结语　　这项研究为性别差异在冠心病防治中的作用提供了新的科学依据。研究团队建议，未来的公共健康策略应考虑男女在运动反应上的差异，制定更具针对性的运动指南。适度运动不仅是预防冠心病的关键，更可能成为缩小性别健康差距的重要一步。

　　三阴性乳腺癌是乳腺癌中最具侵袭性的一种亚型，占所有乳腺癌的15%。由于缺乏雌激素、孕激素及HER2受体，三阴性乳腺癌的治疗选择极其有限，患者的五年生存率远低于其他类型的乳腺癌。更为严重的是，约80%的三阴性乳腺癌患者死于癌细胞的转移，而转移的原因一直是癌症研究中的难题。最近，一项发表在《Cancer Discovery》杂志上的研究，揭示了一个全新的转移机制，并提出了一个颠覆性的治疗思路——通过恢复细胞的正常秩序来抵御癌症，而不是加剧混乱。　　EZH2：癌细胞混乱的幕后推手　　在这项研究中，科学家们发现，EZH2这个表观遗传调控因子在三阴性乳腺癌中起到了关键作用，负责推动癌细胞的染色体不稳定性。Vivek Mittal教授解释道，EZH2的高表达水平与癌细胞中染色体的异常密切相关，这表明EZH2是导致三阴性乳腺癌细胞转移的重要因素。通过分析临床数据，研究人员发现，EZH2的水平越高，肿瘤细胞中的染色体不稳定性就越严重，这也为三阴性乳腺癌的转移提供了有力证据。　　表观遗传机制：从EZH2到染色体混乱　　那么，EZH2是如何制造癌细胞中的混乱的呢?通过对染色质和转录组的综合分析，研究人员揭示了EZH2作用的详细机制：首先，EZH2通过抑制TNKS基因的表达，导致中心体相关蛋白CPAP的异常积累。接着，CPAP的堆积引发中心体过度复制，导致细胞分裂出现“多极分裂”现象。最终，染色体的分配错误为癌细胞提供了转移的能力。这一发现首次明确了EZH2与染色体不稳定性之间的机制性联系。　　创新治疗：恢复秩序胜过加剧混乱　　目前许多抗癌疗法通过加剧染色体不稳定性来试图消灭癌细胞，但这种方法往往会导致不受控制的副作用。与此不同，研究团队提出了另一种治疗思路：使用EZH2抑制剂来“恢复秩序”。通过使用FDA批准的EZH2抑制剂他泽司他，研究人员发现，该药物能够显著降低癌细胞的染色体不稳定性，并减少转移。实验结果显示，在细胞系和动物模型中，EZH2的抑制能够有效恢复正常的细胞分裂，抑制癌细胞的扩展。　　临床前景：新的治疗希望　　目前，研究团队正在计划开展临床试验，探索EZH2抑制剂在高风险乳腺癌患者中的疗效。Magdalena Plasilova博士表示，这项研究为改善三阴性乳腺癌患者的预后提供了新的希望，并可能为其他高风险癌症的治疗开辟了新的道路。EZH2抑制剂不仅能改善三阴性乳腺癌的治疗效果，还为治疗其他由染色体不稳定性引起的癌症提供了可能。　　启示：从恢复秩序到精准医疗　　这项研究的发现意味着癌症治疗理念的转变。从“增加混乱”到“恢复秩序”，这种思维方式的改变将带来更精准的医疗策略。未来，EZH2抑制剂可能会成为治疗三阴性乳腺癌以及其他以染色体不稳定性为特征的癌症的重要药物，开启癌症治疗的新纪元。通过恢复细胞分裂的正常秩序，我们或许能够为癌症患者带来更长远的生存希望。

　　2025年8月20日， 国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)发布消息，石药集团研发的HER2靶向双抗药物安尼妥单抗(KN026, anbenitamab)有望纳入优先审评，适应症为联合化疗用于至少接受过一次系统性治疗失败的HER2阳性局部晚期、复发或转移性胃癌及胃-食管结合部腺癌患者。　　创新机制：安尼妥单抗引领HER2治疗新方向　　安尼妥单抗最早由康宁杰瑞生物制药公司开发，可靶向结合HER2的两个非重叠表位。这种设计能显著增强HER2信号阻断，与传统使用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的疗法相比，表现出更优异的疗效。　　HER2(人表皮生长因子受体2)阳性在胃癌患者中有较高比例，这类患者往往对目前的治疗手段存在疗效不佳或复发率高等问题。安尼妥单抗的作用机制在于通过更高效的HER2信号抑制，从而改善患者的无进展生存(PFS)和总体生存(OS)。　　临床数据初显：显著延长患者无进展生存期　　今年5月，安尼妥单抗二线治疗胃癌的关键性II/III期临床试验(KC-WISE) 顺利完成，并达到主要研究终点。试验数据显示，接受安尼妥单抗治疗的患者中位无进展生存期(PFS)显著长于单纯化疗组，显示出其作为二线治疗显著提高疗效的潜力。不过，详细的研究数据尚未完全披露，这让外界对该药物的实际临床表现充满期待。　　从引进到落地：石药集团推动国产创新　　安尼妥单抗的早期开发由康宁杰瑞主导，随后，石药集团于2021年8月获得其在中国市场的独家开发和商业化授权。 得益于持续的研发投入和临床布局，石药集团正在将这一创新生物药推进至国内患者前列，填补国内HER2阳性胃癌领域的治疗空白。同时，这款药物有潜力成为首个实现商业化的国产HER2靶向双抗，为中国抗癌新药市场带来更多竞争力。　　拟优先审评：释放政策红利加速上市进程　　根据CDE的动态，安尼妥单抗拟被纳入“优先审评”程序。优先审评是在药品审批流程中专为临床急需药物设置的绿色通道。作为该机制的受益者，安尼妥单抗的上市流程有望大幅缩短，让更多患者能够尽早用上这款创新药物。　　持续突破：瞄准胃癌精准治疗领域　　HER2阳性胃癌是一种恶性程度高、治疗选择有限的肿瘤类型，传统疗法难以满足患者需求。安尼妥单抗通过提升信号通路阻断效率，为这类患者带来了重要的治疗新选择。未来，随着该药物后续数据的公开及潜在治疗范围的扩展，其临床价值和市场规模都将进一步凸显。　　总结：国产双抗药物迎来全新机遇　　安尼妥单抗的成功推进，标志着中国企业在生物创新药物领域取得了重要成果。石药集团以其出色的研发和商业化能力，有望将这款国产首个HER2双抗推向市场，助力胃癌治疗的突破，改善患者生存质量，同时提升中国在全球靶向药研发领域的竞争力。

　　急性胰腺炎是一种严重的消化系统急症，以剧烈腹痛、恶心呕吐为主要表现，严重时可能导致多器官衰竭甚至死亡。目前临床治疗主要依赖支持性手段，尚缺乏针对炎症和病理机制的特异性药物。然而，近期发表在《Stem Cell Research & Therapy》上的一项研究带来了新希望。研究表明，通过将中药成分大黄素载入人脐带间充质干细胞外泌体(hUC-MSC-EVs)，可形成一种新型复合制剂，用于显著增强急性胰腺炎的抗炎和抗焦亡效果。　　急性胰腺炎治疗的双效协同新发现　　大黄素与hUC-MSC-EVs在急性胰腺炎中的潜力　　大黄素：传统中药大黄的活性成分，具有已证实的抗炎和抗病毒作用，能通过抑制NLRP3炎症小体活化减轻急性胰腺炎模型的组织损伤。　　hUC-MSC-EVs：人脐带间充质干细胞外泌体作为细胞间信号传递的载体，展现了在缓解炎症和组织损伤中的潜力。　　如果将两者联合使用，是否会产生协同效应，从而更高效抵抗胰腺炎炎症反应?研究为这一问题提供了多维度实验数据支持。　　多模型验证：复合制剂的显著保护作用　　研究通过构建三种急性胰腺炎模型(细胞、类器官与动物模型)，系统比较了三种治疗组：　　大黄素单独使用;　　hUC-MSC-EVs单独使用;　　大黄素负载hUC-MSC-EVs复合制剂。　　细胞实验：强力抑制炎症与焦亡　　细胞存活提升：复合制剂显著提高AR42J细胞存活率，比单独治疗组高出约30%。　　炎症因子下降：促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-18下降40%-50%。　　氧化应激抑制：细胞内活性氧(ROS)水平降低约55%。　　焦亡相关蛋白显著下调：复合制剂使焦亡通路关键蛋白(NLRP3、ASC、Cleaved-Caspase 1、Cleaved-GSDMD)的表达量显著下降，其中NLRP3水平较hUC-MSC-EVs单独组降低约60%。　　人胰腺类器官：保持活力与抗炎作用　　在三维类器官模型中，复合制剂的优势依然显著：　　活力提升：经复合制剂处理的类器官，ATP水平较单独用药组提高约25%。　　炎症因子抑制：炎症因子mRNA水平及分泌量均显著低于单治疗组。　　焦亡标志物减少：焦亡相关蛋白表达趋势与细胞实验一致，进一步证明其强效抗焦亡特性。　　动物实验：组织病理学支持　　在急性胰腺炎小鼠模型中，复合制剂进一步显示出显著的治疗优势：　　组织结构保护：H&E染色显示，复合制剂处理组的小鼠胰腺组织水肿、炎症浸润及坏死程度最轻。　　抗炎效果显著：血清中IL-18减少约58%，IL-1β水平下降45%。　　抑制焦亡通路激活：复合制剂使Cleaved-GSDMD表达量下降约70%，有效阻断焦亡激活。　　机制解析：速效与长效相结合　　协同机制的核心作用　　大黄素的快速抗炎作用　　小分子大黄素能够迅速抑制炎症因子释放，减轻急性炎症反应。　　hUC-MSC-EVs的长效载体功能　　外泌体不仅可以保护大黄素免受降解，还通过其自身携带的活性分子持续调控细胞功能。　　组合显现出“速效+长效”双重作用模式，尤其对NLRP3炎症小体和炎症级联反应具有显著抑制作用。　　代谢与免疫联动减轻炎症　　此外，复合制剂可减少损伤相关分子模式(DAMPs)的释放，从而阻断炎症进一步扩散，保护胰腺细胞并恢复其功能。　　临床前景与应用展望　　针对急性胰腺炎的特异性治疗　　复合制剂通过抗焦亡与抗炎双管齐下，为急性胰腺炎的特异性治疗提供了新方向，有望突破目前以支持性治疗为主的临床瓶颈。　　中药与现代技术结合的优势　　复合制剂结合了传统中药的活性分子与现代干细胞外泌体技术，既保留了大黄素的抗炎特性，又提高了其靶向性和生物利用度，为基于外泌体的药物递送策略开辟了新路径。　　扩展到其他炎症性疾病治疗　　该机制及复合制剂设计思想不仅限于急性胰腺炎，未来可能适用于其他炎症相关疾病，包括慢性胰腺炎、自身免疫病等。　　结语　　这项创新研究通过深入解析大黄素与人脐带间充质干细胞外泌体的协同机制，提出了一种新型的急性胰腺炎治疗方案。复合制剂展现了显著的抗炎和抗焦亡效果，填补了急性胰腺炎特异性治疗的空白。随着进一步研究推动及优化，这种结合传统中医与现代生物技术的治疗策略，有望成为急性胰腺炎领域的临床新选择，为患者带来显著获益并降低并发症和死亡率。

　　8月5日，国家药品监督管理局(NMPA)药品审评中心(CDE)官网显示，石药集团研发的司美格鲁肽注射液的上市申请已正式获受理。这款注射液采用全化学合成技术制备，成为该领域的重要创新产品，为减重和糖尿病治疗带来了新希望。　　全化学合成技术：创新工艺的独特优势　　高纯度与低免疫原性　　石药集团司美格鲁肽注射液采用先进的全化学合成方法，制备出的原料纯度更高。同时，这一技术避免了生物发酵过程可能引入的宿主蛋白，降低了免疫原性风险。与传统DNA重组技术制备的司美格鲁肽相比，其杂质水平更低。　　稳定性显著提升　　杂质谱对比研究显示：　　石药集团的司美格鲁肽注射液在长期储存条件下(2-8℃)未发现新杂质产生;　　制剂产品表现出优良的长期稳定性，为患者提供更安全、可靠的用药体验。　　临床前研究：生物活性与安全性高度一致　　石药集团通过一系列临床前研究，验证了化学合成的司美格鲁肽注射液具有与传统技术制备产品一致的效果与特性：　　生物活性　　产品在体外实验及动物模型中展现出与传统制备方法相似的生物活性;　　在减重效果方面表现出显著优势，为肥胖及超重患者提供新选择。　　体内代谢与安全性　　在食蟹猴体内的实验结果显示，该产品与传统制备工艺的司美格鲁肽具有一致的代谢特征和安全性;　　免疫反应：无全身性主动过敏反应，局部耐受性良好，为未来临床研究奠定了基础。　　石药集团的研发与临床布局　　石药集团针对减重和2型糖尿病适应症已展开多项临床研究，进一步验证司美格鲁肽注射液的临床疗效与安全性。　　减重：肥胖和代谢综合征等适应症的治疗将是产品的一个重要方向;　　2型糖尿病：作为广泛应用的GLP-1受体激动剂，司美格鲁肽有望为糖尿病患者提供更高效和更加安全的治疗方案。　　司美格鲁肽：2型糖尿病与减重领域的明星药物　　司美格鲁肽的作用机制　　司美格鲁肽是一种GLP-1受体激动剂，通过模仿人体产生的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)激素，帮助控制血糖水平、降低体重。具体机制包括：　　增加胰岛素分泌;　　减缓胃排空;　　促进饱腹感;　　改善胰岛素敏感性。　　市场潜力巨大　　作为同类药物中的明星产品，司美格鲁肽在全球范围内展现出卓越的减重和降糖效果，被广泛用于肥胖及糖尿病患者的治疗。石药集团的新产品在此基础上，辅以先进的化学合成技术，不仅提升了产品质量稳定性，还降低了生产成本，为国内患者提供更具竞争力的治疗选择。　　优势与潜在影响　　患者福利　　全化学合成技术减少了免疫风险，稳定性更好;　　提供高质量的治疗产品，同时降低患者经济负担。　　治疗格局升级　　石药集团司美格鲁肽注射液的申报上市标志着生产技术的进一步升级。这一产品有望通过降低制造成本及优化疗效，推动GLP-1类药物市场进入新阶段。　　未来展望　　石药集团司美格鲁肽注射液将是GLP-1领域的重要竞争者，其创新工艺、高稳定性及广泛适应症布局值得期待。随着未来国内的审评通过及市场推广，这一产品或将成为肥胖、代谢综合症及糖尿病领域的又一重要治疗工具。同时，也为石药集团在国际市场的竞争力提升提供有力支撑。　　未来我们可以期待更多基于化学合成技术的创新产品问世，为更多疾病的精准治疗提供可能性。

　　胰岛素抵抗对神经退行性疾病的发生具有重要影响。研究表明，大脑胰岛素信号通路受损会导致神经元无法有效摄取和利用葡萄糖，从而引发淀粉样蛋白累积、tau蛋白过度磷酸化、氧化应激等病理过程，这些均与阿尔茨海默病(AD)的发病机制密切相关。在2025年召开的欧洲神经病学学会(EAN)年会上，一项最新研究指出，甘油三酯-葡萄糖指数(TyG)这一常规血检指标可用于预测AD患者认知能力下降的速度，为疾病早期干预提供了新的可能性。　　TyG指数如何成为预测工具?　　TyG指数是通过常规血检指标计算而来的，具体为空腹甘油三酯和空腹血糖的结合参数，是胰岛素抵抗的间接评估方法。相关研究表明，高TyG指数与认知功能快速下降和神经退行性病变的风险之间存在显著关联。　　研究设计与发现　　这一回顾性研究纳入了315名明确诊断为AD或其他神经退行性疾病(且无糖尿病)的患者，随访时间不少于6个月。其中：　　AD患者：200例，中位年龄71.51岁，男性占比79%;　　其他神经退行性疾病患者：115例，中位年龄69.19岁，男性占比60%。　　研究者将患者根据TyG指数的高低分为高、中、低三组，结果显示，TyG水平较高的AD患者认知能力下降速度更快：　　高TyG AD患者每年简易精神状态(MMSE)评分降低超过2.5分的风险增高300%以上;　　在轻度认知障碍(MCI)阶段的161名AD患者中，高TyG指数与三年内认知快速下降呈显著相关，平均风险比(HR)为4.08。　　此外，尽管TyG与从MCI向阿尔茨海默病进展的趋势相关，但尚未达到统计学显著。而在其他神经退行性疾病患者中，TyG对疾病进展无明显影响。　　TyG与血脑屏障障碍的关键关联　　该研究发现，在AD患者中，血脑屏障障碍可能是TyG指数与认知下降相关的核心机制。此前，研究团队在《阿尔茨海默病与痴呆》杂志上已报告，TyG指数升高与血脑屏障的完整性受损之间存在显著关系。　　机制解析　　胰岛素抵抗通过影响血脑屏障的结构和功能，可能加速AD的病理进程：　　胰岛素在调节内皮细胞增殖和紧密连接蛋白表达方面发挥作用，从而维护血脑屏障的通透性;　　胰岛素抵抗削弱了这一调控功能，使得血脑屏障通透性增加，更多的淀粉样蛋白和其他毒性物质渗入脑组织，加重神经损伤;　　高TyG指数与血脑屏障损伤标志物之间的关联进一步证明了上述假设。　　遗传与代谢的独立性　　研究还分析了APOE4基因这一AD高风险遗传因子。虽然APOE4与血脑屏障障碍密切相关，但其作用机制被认为独立于胰岛素抵抗。这表明遗传和代谢可能通过不同的途径对AD认知功能下降发挥影响。　　TyG的临床应用潜力　　TyG指数因计算简单、检测便捷，显示出广泛的临床应用潜力。以下是可能的应用方向：　　预测认知下降　　TyG指数可作为高效廉价的早期筛查工具，用于鉴别阿尔茨海默病高风险人群，帮助制定个性化干预计划。　　指导早期干预　　通过监测高TyG患者的胰岛素抵抗水平，可以配合生活方式改善(如饮食调控和适度运动)或药物干预以延缓认知退化。　　辅助临床试验　　TyG指数的分层评估有助于筛选适合临床试验的目标人群，使试验结果更加精准可靠。　　联合生物标志物诊断　　研究团队正在探索TyG指数与其他神经生物标志物(如淀粉样蛋白PET成像、tau蛋白浓度)的联合应用，以建立更准确的多维诊断模型。　　研究启示与未来方向　　EAN2025的这项研究为阿尔茨海默病的代谢机制研究提供了重要线索，同时也为预测及早期诊断AD打开了新窗口。然而，关于TyG的临床价值和应用范围，尚需进一步研究和验证。　　未来，研究者计划：　　验证TyG的普适性：在更大规模、多民族背景的人群中验证TyG指数的稳定性和预测效力;　　深入解析血脑屏障机制：明确胰岛素抵抗细化通路在脑部炎症、毒性物质积累中的具体作用;　　整合遗传与代谢视角：结合APOE4和TyG等指标，构建更加综合化的疾病模型。　　结语：为阿尔茨海默病提供新工具　　甘油三酯-葡萄糖指数(TyG)作为一种常规血检指标，正在展现出在阿尔茨海默病筛查和预测领域的潜在价值。通过其简便性和广泛适用性，TyG有望成为高风险人群管理和治疗的重要临床工具，同时为阿尔茨海默病精准医学和早期干预提供新思路。

　　近日，华中科技大学同济医学院附属协和医院的梅恒教授团队在国际医学顶级期刊《柳叶刀》(The Lancet)发表了一项重要研究，首次展示了体内CAR-T(In vivo CAR-T)技术在复发或难治性多发性骨髓瘤(RRMM)患者中的临床应用。这项研究不仅标志着这一领域从理论验证到临床实践的跨越，也开启了CAR-T技术的全新篇章，为血液肿瘤治疗提供了具有突破性意义的解决方案。　　传统CAR-T技术的局限：为何需要In vivo替代方案?　　CAR-T细胞疗法近年来取得重大进展，但传统的自体CAR-T技术存在诸多挑战：　　生产复杂：需要从患者体内提取T细胞后，进行体外改造和扩增。　　时间成本高：治疗周期长，可能错过患者的最佳治疗窗口。　　价格昂贵：制造流程及运输要求高，限制了其大规模应用。　　与传统方式不同，In vivo CAR-T技术直接实现内源性T细胞在体内的重编程，无需外周血单采、细胞清除或体外制造，简化了治疗流程，从而降低了成本并优化了治疗效率。　　ESO-T01：创新载体助力体内CAR-T技术　　在本次研究中，梅恒团队使用了新型慢病毒载体ESO-T01完成体内CAR-T细胞工程化改造。这款载体由EsoBiotec(阿斯利康子公司)与普瑞金联合开发，结合了纳米抗体靶向技术与免疫屏蔽功能，专门针对多发性骨髓瘤的B细胞成熟抗原(BCMA)设计。　　ESO-T01核心特性　　精准靶向性：通过抗TCR纳米抗体进行特异性靶向，确保CAR基因递送至T细胞。　　低免疫原性：敲除MHC-I基因并使用CD47蛋白，减少介导免疫排斥反应的风险。　　治疗机制：载体搭载抗BCMA单域抗体CAR结构，有效破坏肿瘤细胞增殖信号，恢复健康的免疫微环境。　　ESO-T01在临床前小鼠模型中已显示出优异的安全性与有效性，这为其临床应用提供了坚实的理论依据。　　研究设计与初步成果：首个临床试验病例数据揭晓　　梅恒团队在2024年11月至2025年1月间，招募了4例接受过多种治疗但仍病情进展的复发或难治性多发性骨髓瘤患者参与临床试验。这些患者均表达BCMA，并符合以下特征：　　患者1：五药耐药，并伴多部位髓外病变。　　患者2：自体造血干细胞移植后复发，出现骨旁肿块。　　患者3：4次治疗失败，广泛髓外病变。　　患者4：接受BCMA-GPRC5D CAR-T治疗无响应。　　治疗方案　　所有患者接受单次静脉输注ESO-T01(起始剂量为2.0×10⁸转导单位)，且未进行传统的单采及淋巴细胞清除。预防性使用异丙嗪和地塞米松，确保输注过程的安全性。　　安全性评估：炎症反应可控，血液学毒性恢复　　急性反应　　输注后表现：所有患者在输注后第一天内均出现类似的急性炎症反应，如发冷、低血压和发热(持续6-18小时)。　　临床处理：通过使用地塞米松和丙种球蛋白，症状在48小时内完全缓解。　　血液学毒性　　输注后28天内，部分患者出现3至4级毒性反应，如中性粒细胞减少和白细胞减少等，但大多数在随访期间恢复至基线水平。　　神经毒性管理　　患者4因脑脊液中肿瘤负荷较高，出现轻微免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)，经糖皮质激素治疗后完全缓解。　　疗效分析：突破性结果验证疗法潜力　　截至2025年4月，所有患者已完成2个月随访，其中2例达到完全缓解(CR)，2例显示部分缓解(PR)：　　严格完全缓解(sCR)：　　患者1在第2个月时骨髓与髓外病灶全面清除。　　患者2在第28天时病灶完全消失。　　部分缓解(PR)：　　患者3和患者4肿瘤病灶缩小，血清蛋白恢复正常。　　CAR-T细胞在输注后第4-8天首次检测到，并在10-17天达到扩增峰值。同时，在肿瘤组织和脑脊液中也检出显著浸润，这与细胞因子释放综合征(CRS)的发展一致。　　意义与展望：开启CAR-T治疗新篇章　　这是全球首个将体内CAR-T技术用于多发性骨髓瘤的临床案例。《柳叶刀》报道的这一研究标志着In vivo CAR-T技术从实验室走向实际应用的重大突破。　　优势展现　　治疗效率提升：简化治疗流程，无需细胞采集与体外扩增。　　可及性提高：降低成本，扩大适应症人群。　　技术优化潜力：为慢病毒载体的改进与剂量优化提供宝贵数据。　　未来挑战　　尽管有初步成果，研究团队也强调需长期随访来监测脱靶转导和致瘤性风险。此外，进一步探索较高治疗剂量的潜在效果仍是未来的重点。　　结语：体内CAR-T的未来值得期待　　华中科技大学梅恒团队的研究为体内CAR-T疗法在血液肿瘤领域的发展奠定了重要基石。这项技术的成功验证，为患者带来了新的希望，同时开辟了面向更广泛疾病的新治疗方案。　　随着研究的推进及技术的优化，体内CAR-T或将在未来成为CAR-T疗法的新主力军，为科学界和患者造福。

　　美国顶级癌症治疗和研究机构希望城市(City of Hope)国家医疗中心周二发布公告称，在临床前研究中，该机构科学家开发出一种能杀死所有实体恶性肿瘤(癌瘤)的靶向化疗药物。　　然而，中文互联网流传的“美机构研发出能杀死所有实体癌瘤的药物”这个消息，可信吗?凤凰网《CC情报局》请教了科普作家庄时利和、ZEALER，他们表示，这种药物我们每年都能见到几个到几十个，对于真实效果还需持谨慎态度。　　仅在动物模型中杀死癌细胞，人体临床才可验证真实患者是否有效　　公告里所提及的临床前研究，已经以论文的形式发表在《细胞化学生物学》期刊上。前文提及的这款药物(AOH1996)，是一款用来遏制肿瘤细胞增殖的口服小分子PCNA(增殖细胞核抗原)抑制剂。背后的原理也很容易解释。增殖细胞核抗原在DNA复制和修复的过程中非常重要，这款药物特别针对增殖细胞核抗原的一个癌变形，这种蛋白质在所有扩展瘤的DNA复制和修复过程中起着关键作用。根据临床实验前研究的报告，研究人员在70多个癌细胞系和几组正常细胞中测试了AOH1996。这种研究性疗法阻止了带有损伤DNA的细胞在G2/M阶段分裂，并阻止了在S阶段复制错误的DNA。最终结果的结果是，AOH1996引发了癌细胞的死亡(或者叫凋亡)，同时并没有中断健康干细胞的繁殖周期。　　随着动物模型验证药物可行性后，AOH1996也已经进入Ⅰ期临床试验阶段，该阶段主要测试药物的安全性和推荐使用剂量等情况。根据美国临床试验资料库的数据显示，这个阶段的试验预期在明年3月底前结束。也就是说，大概在一年左右的时间里，我们就能看到这款药物在真实患者身上使用的数据(clinicaltrials.gov)。　　进入临床试验阶段的药物中，最终只有约1/10可以获批上市，需谨慎观察　　根据历史数据，所有候选药物能通过临床试验最终获批上市的概率(likelihood of approval，LOA)是9.6%，如果除开失败率最高的肿瘤类(oncology)药物临床试验的话，这个数字是11.9%。具体来说，Ⅰ期临床试验平均花费100~300万美金，成功率63.2%;Ⅱ期临床试验平均花费400~1200万美金，成功率30.7%;Ⅲ期临床试验平均花费3000~5000万美金，成功率58.1%;新药生产上市注册申请/生物制品许可申请(NDA/BLA)到最终获批，成功率85.3%。如果有Ⅳ期临床的话，平均还要相当于一次Ⅰ期临床试验的花费。　　所以每10个有资格进入临床试验阶段的药物当中，最终只有1个可以获批上市。这还是抛开海量的在细胞实验或者动物试验阶段就折戟沉沙的药物，而今天媒体报道的这款药就还处于细胞实验阶段。希望城市(City of Hope)的临床试验确实非常多，癌症研究水平很强，但是还是要看后续这款药的临床试验结果，谨慎观察吧。对于肿瘤患者而言遵循指南治疗才是最重要的。