天使综合征(Angelman syndrome)是一种罕见的遗传性发育障碍，影响了全球新生儿中的约1/20000人。这一疾病患者通常表现为严重的智力障碍、癫痫发作、睡眠障碍、运动不协调及缄默症。有趣的是，这些儿童经常带着微笑，因此被称为“天使综合征”。然而，对患者和家庭而言，这一疾病带来的生活影响却是沉重而深远的。
针对这种复杂的遗传疾病，目前尚无根治方法，主要以症状管理为主，包括抗癫痫药物、语言和行为康复等。
天使综合征的遗传机制
天使综合征由15号染色体上的印迹基因UBE3A的突变或缺失引起，这是一种复杂的单基因遗传病。UBE3A基因具有印记效应，即来自父亲的拷贝会受到其反义链长链RNA(UBE3A-ATS)的沉默，只有来自母亲的拷贝能够表达。如果母亲的UBE3A基因发生突变或缺失，就会导致患者无法产生足够的UBE3A蛋白，从而换上天使综合征。
罗氏公司Rugonersen临床试验取得突破性进展
2025年7月11日，罗氏公司(Roche)在国际医学权威期刊《Nature Medicine》上发表了一项针对天使综合征的I期临床试验结果，标题为《The UBE3A-ATS antisense oligonucleotide rugonersen in children with Angelman syndrome: a phase 1 trial》。
这项研究揭示了Rugonersen(RO7248824)在天使综合征治疗中的重要意义。作为一款反义寡核苷酸(ASO)药物，Rugonersen通过抑制UBE3A-ATS，解除其对父系UBE3A基因的沉默，从而恢复UBE3A基因的表达。这一作用机制首次在临床试验中展现了其潜在的治疗价值。
TANGELO试验：评估安全性和疗效的多中心研究
这项名为TANGELO的I期临床试验是一项多中心、开放标签、多剂量递增研究，针对1-12岁天使综合征儿童患者(共61人，男33人，女28人)展开。试验的主要终点为评估Rugonersen的安全性及耐受性，次要终点为药代动力学，探索性终点包括脑电图δ波功率(2-4赫兹)和多维度发育与行为量表评分结果。
初步结果：安全性良好，症状改善信号明确
安全性与耐受性：Rugonersen在试验中达成了主要终点，具有可接受的安全性和耐受性。
探索性疗效：在天使综合征相关脑电图异常(δ波功率)方面，Rugonersen表现出剂量依赖性部分正常化的趋势。此外，在儿童发育量表(Bayley III)和适应行为量表(Vineland III)中，Rugonersen显示出对核心症状的改善信号，其疗效超出了自然病程数据的预期范围。
这些疗效虽属初步结果，但提供了强有力的依据来支持Rugonersen在天使综合征治疗中进一步开发的潜力。
临床意义：填补治疗空白的潜在疗法
天使综合征作为一种无法治愈的罕见病，其治疗领域长期充满挑战。现有疗法仅能在一定程度上缓解癫痫或行为问题，而Rugonersen通过恢复父系UBE3A基因的表达，为缓解患者核心症状开辟了全新路径。
展望：从初步试验迈向未来开发
本次临床试验的成功为Rugonersen的后续开发奠定了重要基础。随着试验进一步展开，Rugonersen有望在未来成为天使综合征的首个靶向基因治疗药物，为患者和家庭带来希望。
虽然当前研究结果处于初期阶段，但它已为科学家们深入理解天使综合征的遗传学机制提供了宝贵洞见，也为更多罕见病的创新治疗指引了新方向。
