南京医科大学团队发现食管鳞癌免疫耐药关键“免疫豁免生态位”

　　你有没有过这样的体验?深夜听到楼道传来异常脚步声，心跳骤然加快;而收到外卖送达提醒时，却感到愉悦满足。这种截然不同的反应背后，是大脑内一套复杂且精细的信息处理机制。　　世界卫生组织数据显示，全球约有近10亿人遭受焦虑、抑郁等精神障碍困扰。这类疾病的核心问题，常常是大脑对外界刺激“意义”的评估出现了偏差。那么，健康的大脑是如何识别、分类并处理这些刺激，进而引导我们的行为决策的呢?　　前额叶皮层的三条独立“信息高速公路”　　近期，《Nature》刊载了一项来自哥本哈根大学等单位的突破性研究。他们通过先进的体内钙成像技术，在自由活动的小鼠脑中首次观察到背内侧前额叶皮层(dmPFC)神经元如何独立同时地处理刺激的三大核心属性：　　显著性——刺激的引人注意程度(如响亮刺耳的警报声)　　效价——刺激带来的情绪色彩(正向或负向)　　价值——刺激的行为驱动力大小(行动的激励程度)　　研究显示，dmPFC内部具备三个并行工作的“通道”，分别对上述不同属性进行独立编码，就像城市的三条交通车道，确保信息互不干扰，从而高效处理复杂环境。举例来说，捕食者发出的声音会同时激活“高显著性”、“负效价”和“高价值”通路，快速促使小鼠逃跑。　　神经网络如何编码外部刺激?　　研究者让雄性小鼠将不同声音与奖励(糖水)或惩罚(轻微气流)关联起来。经过训练后，实时监测小鼠听到这些声音时dmPFC神经元的活动，发现神经元群体的反应模式呈现独立而有序的结构，正是根据刺激的重要性进行编码。相同脑区内，不同神经元亚群负责具体的“价值”、“效价”与“显著性”，信息沿彼此垂直的维度排列，形成清晰的解码几何结构。　　这表明，大脑核心区域不是简单把各种情绪信息混为一谈，而是通过分流机制精准处理，确保决策的快速与灵活。　　对人类精神健康的启示　　尽管该研究基于小鼠模型，但其揭示的基本神经编码原则对人类大脑同样适用，尤其是前额叶皮层在复杂决策中的关键作用。研究人员指出：　　当评估机制失衡时，可能产生焦虑症(高估威胁)、成瘾行为(高估奖励)或抑郁症(低估正反馈)等精神障碍。　　明确了“价值”、“显著性”和“效价”三条信息通道的分离，为治疗提供了精准靶点。未来精神疾病的干预或能针对某一通道异常进行专门调节，避免粗放式调控脑区带来的副作用。　　未来研究方向与精准精神医学前景　　该研究是理解情绪与动机神经环路的里程碑。科学家计划进一步探讨：　　这三条信息通道在大脑发育过程中如何形成;　　它们与杏仁核、伏隔核等其他关键脑区如何协作产生行为指令;　　在焦虑、抑郁等疾病模型中，通道编码结构是否发生扭曲变形。　　长远来看，这些发现有望推动精准精神医学的发展，实现风险的早期筛查与精准干预，甚至通过神经调控手段带来更温和、更有效的治疗方式。　　总结：大脑的“三车道”高速公路与精神健康　　我们的前额叶皮层就像城市的交通指挥中心，其内部设置了三条并行不悖的信息通道，分别负责“危险警报”、“奖励通知”等不同维度的信号处理。理解和维护这套“交通规则”，不仅赞叹于大脑的精妙设计，也为修复因“交通混乱”导致的精神疾病点亮了希望之灯。未来，借助这项基础性研究成果，精神疾病的治疗或将迈入一个全新阶段，实现更细致、更高效的干预手段。

　　你可能没想到——上班时坐在窗边，也许就是一种“隐形的降糖疗法”。最新发表于 Cell Metabolism 的研究显示：相比人工照明，在自然日光环境中工作，能显著优化2型糖尿病(T2D)患者的血糖控制与代谢模式。这项突破性发现来自荷兰马斯特里赫特大学的研究团队，为糖尿病管理提供了一个简单又无创的生活方式干预方向。　　光照与代谢：昼夜节律背后的“隐形杠杆”　　昼夜节律是调控人体代谢活动的重要“生物钟”。当其与外部环境光照节律不同步时，容易引发代谢紊乱与胰岛素抵抗。过往研究早已指出，夜间长期暴露在强光环境中，或是习惯晚睡晚起的“夜猫子”，患T2D的风险会显著上升。　　正因如此，研究者推测：白天暴露在更自然的光照中，可能帮助重新校准昼夜节律系统，从而改善代谢平衡。　　研究设计：让糖尿病患者“换个光线”工作　　这项随机交叉研究首次在受控环境下，直接比较了自然光与人造光对T2D患者代谢健康的影响。　　研究共纳入13名2型糖尿病患者(8女5男)，平均年龄70岁，平均空腹血糖8.1 mmol/L，糖化血红蛋白6.8%。　　实验分两阶段进行：　　一组在有大窗户、充满自然光的办公室工作4.5天;　　另一组则在无窗、人工照明的房间度过同样时间。　　四周后两组互换场景，确保对照条件均衡。　　核心结果：自然光让血糖更稳定　　尽管两种光照环境下的平均血糖值差异不显著(自然光7.4 mmol/L vs 人工光7.8 mmol/L，P=0.368)，但在细节上，自然光组表现更佳：　　达标时间显著增加：　　血糖处于理想区间(4.4～7.2mmol/L)的时间比例明显提高(自然光50.9%，人工光43.3%，P=0.036)。　　代谢模式发生改变：　　在自然光下，参与者的碳水化合物氧化率下降、脂肪氧化率上升，说明身体更倾向于“烧脂”而非“烧糖”获取能量。　　激素水平调整：　　晚间的唾液褪黑激素水平在自然光条件下更高，提示昼夜节律系统得到了更好的同步化调节。　　研究者解读：简单可行的“低成本干预”　　研究主要作者、马斯特里赫特大学营养与运动科学系副教授 Joris Hoeks 博士 表示：　　“白天多接触自然光，是一种安全、廉价且可行的改善代谢健康的方式。若能结合户外活动或锻炼，效果将更佳。”　　他指出，这项研究虽样本规模有限，但结果清晰地展示了自然光对血糖稳定性及脂肪代谢的积极影响。　　为什么自然光能改善代谢?　　研究团队认为，原因可能与中枢昼夜节律系统受到自然光刺激有关。　　当人暴露于日光中，视网膜将光信号传递至大脑的下丘脑视交叉上核，从而调节褪黑激素分泌与代谢节律。　　自然光照更接近太阳光谱，有助于同步内源生物钟，增强胰岛素敏感性，并促进脂肪氧化。而人工光源则往往缺乏足够的蓝光成分，光照强度也远低于自然阳光，难以触发相同的生理反应。　　新方向：以“光”为药，重塑健康节律　　Hoeks 博士进一步指出，光照管理或可成为未来糖尿病干预的重要组成部分。　　他们的团队正开展新的研究，探索：　　定时运动(如上午 vs 下午锻炼) 对代谢节律的影响;　　进食时间安排 与光照暴露的协同作用;　　不同季节和纬度下，自然光强度对糖尿病患者代谢反应的差异。　　他总结道：　　“增强昼夜节律的规律性，可能是改善胰岛素抵抗、维持血糖稳定的关键。自然光，就是我们忽视已久的‘代谢调节因子’。”　　小结：回归自然，让光照成为“隐形处方”　　这项研究为糖尿病管理提供了一个全新思路——利用自然光作为低风险、无药物的干预手段。　　在现代人长期久坐、光照不足的办公生活中，简单地靠近窗边工作、午休时走到阳光下，或许就能在无形中帮助身体重拾节律平衡，稳定血糖。　　正如研究者所言：　　“阳光或许是被忽视的最强‘非药物疗法’之一，它的作用不止在心情，更在代谢。”

　　在癌症治疗中，化疗耐药性始终是临床面临的重大挑战。许多患者在早期对药物反应良好，但随着治疗持续，肿瘤细胞逐渐“适应”药物，最终导致疗效下降甚至失效。尤其是BRCA2基因突变相关肿瘤，如乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌，这类癌症在初期能通过PARP抑制剂等靶向药物控制，但往往在数月或数年后出现耐药，使治疗陷入僵局。　　新研究揭示耐药根源　　近日，来自荷兰伊拉斯姆斯MC癌症中心的研究团队在《Science(科学)》期刊上发表了一项突破性研究。该团队由Arnab Ray Chaudhuri博士领导，他们发现：FIGNL1蛋白在BRCA2缺陷肿瘤中扮演了意想不到的角色，而这正是导致化疗耐药的关键。更令人振奋的是，研究人员还找到了一种可行的策略来逆转这种耐药性。　　BRCA2与DNA修复的关系　　BRCA2是一种在同源重组(HR)修复中至关重要的蛋白质，它能帮助细胞修复DNA双链断裂。当BRCA2出现突变时，这一修复机制受阻，DNA损伤无法有效修复，增加了癌变风险。为了针对这类肿瘤，医生通常采用PARP抑制剂，通过阻断另一种DNA修复途径来“迫使”癌细胞死亡。　　然而，BRCA2缺陷肿瘤并非束手就擒。它们会通过未知机制重新激活HR修复通路，从而恢复DNA修复能力，逃避药物的致死作用。　　意外发现：FIGNL1的关键作用　　Ray Chaudhuri团队在实验中发现，去除FIGNL1蛋白后，即使缺乏BRCA2，癌细胞依然能够恢复HR修复功能。这一结果让研究团队大为震惊——此前科学界普遍认为，没有BRCA2，HR过程无法进行。　　深入分析发现，FIGNL1的作用是将RAD51蛋白从受损DNA上移除，而RAD51正是HR修复的核心。换言之，FIGNL1在BRCA2缺陷的细胞中反而成了阻碍因素。缺失FIGNL1后，RAD51得以留在断裂DNA处，从而重新启动修复。　　BRCA2与FIGNL1的动态平衡　　该研究颠覆了人们对BRCA2的传统理解。长期以来，科学界认为BRCA2主要负责“装载”RAD51到受损DNA上。但新证据显示，BRCA2与FIGNL1之间存在平衡机制：BRCA2帮助RAD51结合DNA，而FIGNL1则负责移除过量的RAD51。两者协同作用，维持DNA修复的精准性和稳定性。　　替代修复系统：MMS22L-TONSL复合物　　研究还揭示了一个“备用系统”。当BRCA2和FIGNL1都缺失时，细胞会启动MMS22L-TONSL复合物来协助RAD51进行修复。这一复合物可被视为“应急方案”，帮助癌细胞在缺乏关键修复蛋白时依然维持生存。　　然而，这一机制同时也成为了肿瘤获得化疗耐药性的根源。Ray Chaudhuri指出：“如果我们抑制MMS22L-TONSL复合物，癌细胞的耐药机制将彻底崩溃。”　　靶向新通路，重塑治疗格局　　这一发现为临床带来了新的希望。通过联合抑制MMS22L-TONSL复合物，可以阻断肿瘤的“备用修复路径”，使其重新对化疗药物敏感。这不仅有望提高现有疗法的疗效，还为BRCA2突变型肿瘤患者提供了全新的治疗思路。　　结语：重塑癌症耐药研究的未来　　这项研究从根本上改变了人们对BRCA2和FIGNL1在DNA修复中作用的理解，也为癌症耐药机制提供了新的理论框架。未来，针对FIGNL1和MMS22L-TONSL通路的靶向药物，有望成为突破化疗耐药的关键武器，为患者带来更长久、更有效的治疗效果。

　　成年心脏在遭受损伤后通常会形成纤维化瘢痕，导致心功能长期受损;然而，新生儿心脏却具有显著的再生能力。这一能力差异背后的机制长期未被充分理解。2025年11月7日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心曾安团队与上海交通大学医学院附属第一人民医院周志刚团队合作在 Cell Stem Cell 发表最新研究成果，揭示了一类在损伤后出现的特殊心肌细胞亚群——Clusterin⁺(Clu⁺)细胞在调控心脏再生中的核心作用。　　发现损伤诱导的 Clu⁺ 心肌细胞亚群　　研究团队通过时空单细胞测序结合谱系追踪技术，识别出一种在心脏损伤后新生出现的 Clu⁺ 心肌细胞。这类细胞在可再生心脏(如新生儿)中大量存在，而在成年受损心脏中则非常罕见。　　Clu⁺ 心肌细胞能够与巨噬细胞形成特殊通讯，调控炎症反应的终止与组织修复进程，是推动新生儿心脏再生的关键环节。　　CLU 如何重编程巨噬细胞：由炎症转向修复　　研究显示：　　Clu⁺ 心肌细胞分泌蛋白 CLU;　　CLU 结合巨噬细胞上的 TLR4 受体;　　使巨噬细胞通过 Cpt1a 依赖的脂肪酸氧化 进入抗炎、组织修复型状态;　　修复型巨噬细胞进一步释放 BMP2;　　BMP2 激活心肌细胞中的 BMPR1A 信号通路，促进心肌细胞再生与增殖。　　这一连串信号轴构成了“CLU–TLR4–巨噬细胞–BMP2–BMPR1A”的心脏再生核心路径。　　CLU 水平与心肌损伤程度相关　　研究团队发现，在心肌梗死患者中：　　CLU 水平降低与心功能恶化呈显著相关性，提示 CLU 在心脏修复中不可或缺。　　通过提升 CLU 的含量，例如：　　过表达 CLU，　　移植工程化的 CLU⁺ 人类心脏类器官，　　可以显著改善成年小鼠的心肌损伤修复能力。这意味着增强 CLU 信号可能是恢复成年心脏再生潜力的关键策略。　　研究亮点总结　　该研究贡献了多项重要发现：　　Clu⁺ 心肌细胞 是新生儿心脏再生的重要调控者;　　CLU–TLR4 信号通路 可重编程巨噬细胞，使其从促炎转向修复;　　BMP2 信号激活心肌增殖，能恢复成年心脏有限的再生能力;　　CLU⁺ 工程化心脏类器官 具备促进心肌修复的显著功能。　　意义与展望　　该研究揭示了一种此前未知的心脏免疫调控机制，阐明了新生儿心脏可以再生而成年心脏难以做到的核心原因。通过增强 Clu⁺ 心肌细胞或其下游信号通路，有望开发出全新的心肌梗死治疗方法，包括：　　细胞治疗，　　蛋白替代疗法(CLU 补充)，　　免疫调控药物，　　工程化心脏类器官植入等。　　这项发现为未来心脏再生医学开辟了全新方向，具有重要的临床转化潜力。

　　急性冠脉综合征(ACS)是全球导致心血管疾病相关死亡的主要原因之一。经皮冠状动脉介入治疗(PCI)是治疗该病的常见有效手段，而术后常规使用双联抗血小板治疗(阿司匹林与其他抗血小板药物联合)来预防血栓形成与心血管不良事件的发生。然而，近年来关于PCI术后是否应早期停用阿司匹林的争议引发了广泛关注。2025年8月，发表在《新英格兰医学杂志》上的一项研究，为这一问题提供了一些新的证据。　　背景：急性冠脉综合征患者PCI后阿司匹林停用的挑战　　对于急性冠脉综合征患者，在成功进行PCI治疗后，是否能够仅依赖强效P2Y12抑制剂单药治疗而不继续使用阿司匹林，仍然是一个悬而未决的问题。当前缺乏足够的证据来评估这种单药治疗方案的效果与安全性。　　研究设计：随机对照试验评估阿司匹林停用的效果　　这项研究由巴西多个中心共同开展，采用多中心、开放标签的随机对照设计。研究对象为成功接受PCI治疗的急性冠脉综合征患者。研究团队在患者入院后的前四天内，按1:1的比例随机分为两组，分别接受不同的治疗方案。第一组患者停用阿司匹林，仅使用强效P2Y12抑制剂(替格瑞洛或普拉格雷)进行单药治疗;第二组患者继续接受传统的双联抗血小板治疗(阿司匹林与P2Y12抑制剂联合)。整个疗程为12个月，研究的主要终点是包括全因死亡、心肌梗死、脑卒中或紧急血运重建的复合终点。　　研究结果：单药治疗与双联抗血小板治疗的对比　　研究共纳入3410名患者(单药治疗组1712名，双联抗血小板治疗组1698名)。在12个月的随访期结束时，研究团队发现：　　在无论死亡、心肌梗死、脑卒中或紧急血运重建的复合终点中，单药治疗组有119例(Kaplan-Meier估计为7.0%)发生不良事件，双联治疗组为93例(Kaplan-Meier估计为5.5%)。两组之间的绝对风险差异为1.47个百分点(95%CI，-0.16～3.10)，且未能达成非劣效性结论(p=0.11)。　　在主要出血或临床相关非主要出血方面，单药治疗组有33例(Kaplan-Meier估计为2.0%)，而双联治疗组为82例(Kaplan-Meier估计为4.9%)。绝对风险差异为-2.97个百分点(95%CI，-4.20～-1.73)，显示单药治疗的出血风险明显较低。　　支架内血栓形成的发生率，单药治疗组为12例，而双联治疗组为4例，单药组略有增加。　　结论：强效P2Y12抑制剂单药治疗未优于双联抗血小板治疗　　本研究表明，尽管在减少出血风险方面，强效P2Y12抑制剂的单药治疗相比双联抗血小板治疗具有一定优势，但在防止心血管不良事件(如死亡或缺血性事件)的复合终点上，单药治疗未能显示出优于双联治疗的效果。因此，阿司匹林早期停用在急性冠脉综合征患者PCI术后，并未被证实为非劣效于双联治疗。　　临床意义：个性化治疗策略的进一步探索　　这项研究为PCI术后抗血小板治疗方案提供了新的视角，但也强调了个体化治疗的重要性。未来的研究需要进一步探讨不同患者群体(如高风险患者)在不同治疗策略下的效果，以便制定更加个性化的治疗方案，从而更好地平衡治疗效果与出血风险。

　　2025年10月1日，华奥泰自主研发的1类新药瑞西奇拜单抗注射液(HB0034)上市申请获国家药品监督管理局(NMPA)受理。据悉，这款药物为IgG1型IL-36R靶向人源化单克隆抗体，主要用于治疗成人泛发性脓疱型银屑病(GPP)急性发作。瑞西奇拜单抗已于2025年8月被纳入优先审评程序，同时还曾被美国食品与药品管理局(FDA)授予治疗GPP的孤儿药资格。这一消息标志着国产创新药物在罕见病治疗领域迈出了新步伐。　　GPP：一种罕见且危及生命的炎症性皮肤病　　泛发性脓疱型银屑病(GPP)是一种罕见的系统性皮肤病，可引发全身性炎症反应，表现为全身红斑、脓疱，以及发热、关节痛、肌痛等全身症状。重症GPP患者若不及时治疗，可能导致败血症、多系统器官衰竭，甚至危及生命。基于其严重性，GPP被纳入《第二批罕见病目录》(2023年)，有效治疗急性发作成为首要目标。　　目前，虽然GPP的确切病因尚未完全明确，但研究已表明IL-36信号通路过度激活是这一疾病的核心机制。IL-36与其受体结合后，可引发炎症因子释放、中性粒细胞浸润和脓疱形成。因此，阻断IL-36信号通路成为探索GPP靶向疗法的重要方向。　　瑞西奇拜单抗：国产全新IL-36R靶点抗体　　瑞西奇拜单抗(HB0034)是一款专注IL-36R的靶向单克隆抗体，具有抑制IL-36信号通路的能力。这款药物通过精准阻断IL-36与其受体的结合，从根本上抑制下游的促炎信号级联反应，表现出对GPP急性发作的潜在治疗效果。此次获受理标志着瑞西奇拜单抗有望成为国内首款自主研发的GPP靶向生物药。　　据华奥泰介绍，瑞西奇拜单抗已完成了多个前期研究，包括工艺验证和临床试验，相关数据显示其在疗效和安全性上均表现出一定优势，未来上市后有望填补中国市场在GPP领域的治疗空白。　　佩索利单抗：全球首款获批IL-36R靶向药物　　目前，全球针对IL-36R的药物仅勃林格殷格翰的佩索利单抗(Spesolimab)获批上市，用于成人和青少年GPP发作的治疗。该药物通过特异性阻断IL-36R激活，成功切断疾病发病通路。　　佩索利单抗已获批两种剂型：　　静脉注射制剂：2022年12月，这一剂型获NMPA批准，用于成人GPP发作治疗;　　皮下注射制剂：2024年3月获批，适用于12岁及以上体重≥40kg的青少年和成人GPP患者，可减轻疾病发作频率。　　佩索利单抗的成功应用证明了IL-36R靶向药物对GPP发作的有效控制作用，也为瑞西奇拜单抗的开发奠定了基础。　　未来发展与意义　　瑞西奇拜单抗的上市申请获受理，展示了国产药企在罕见病治疗领域的技术创新能力。作为一款IL-36R靶向药物，瑞西奇拜单抗不仅有望弥补国内GPP治疗领域的空白，也将为中国千余名GPP患者提供新的治疗选择，改善他们的生活质量，并降低疾病相关的死亡风险。　　此外，随着药物研发的深入，瑞西奇拜单抗未来或将探索更多应用范围，包括其他炎症性疾病，为国内外患者带来更大福音。此次研发及上市进程凸显出国产创新药物在国际竞争中的潜力，也为国内生物医药企业在全球市场上的发展提供了重要启示。　　在罕见病治疗领域，靶向疗法的作用越来越受到认可。瑞西奇拜单抗的研发成功不仅推动了我国罕见病用药的技术水平，也显示了中国药企在创新药物研发领域的不断突破和发展。未来，期待瑞西奇拜单抗早日通过审批，为临床带来切实的治疗成效。

　　2025年9月15日，国家药品监督管理局(NMPA)官网显示，复星医药控股子公司奥鸿药业的枸橼酸伏维西利胶囊新适应症上市申请获批。该药被批准用于激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者的初始内分泌治疗，需与芳香化酶抑制剂联合使用，可适用于绝经前、绝经后及围绝经期女性患者。　　伏维西利：复星医药自主研发的创新CDK4/6抑制剂　　枸橼酸伏维西利是一款由复星医药自主研发的小分子CDK4/6抑制剂。其具备高选择性、强效的新型结构特点，为口服型药物。该药物于2018年被列入国家“重大新药创制”科技重大专项，彰显了其在创新药物领域的重要地位。作为CDK4/6抑制剂，伏维西利通过抑制细胞周期蛋白CDK4/6活性，延缓HR阳性乳腺癌细胞的增殖，已成为此类癌症的重要治疗手段之一。　　新适应症强化乳腺癌治疗覆盖　　此次获批的新适应症将枸橼酸伏维西利的应用扩展到初始内分泌治疗领域，为HR阳性/HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者提供了新的治疗方案。这类乳腺癌患者群体在初始治疗中亟需高效、安全的治疗方式，伏维西利与芳香化酶抑制剂的联合使用，能够更好地控制病情，提高治疗效果及生存率。　　首次获批应用场景回顾　　今年5月，枸橼酸伏维西利首次获批上市，用于联合氟维司群治疗既往接受内分泌治疗后出现疾病进展的HR阳性、HER2阴性的复发或转移性乳腺癌成年患者。此次新适应症的获批，则进一步将适用人群扩展至初始内分泌治疗，为不同治疗节点的患者提供了更多选择。　　多渠道满足患者需求 推动国产创新药发展　　枸橼酸伏维西利胶囊的研发与获批不仅增强了复星医药在创新药物领域的竞争力，也为国内乳腺癌患者提供了高质量的治疗选择，减少了对进口药物的依赖。这标志着国产癌症治疗药物从“跟跑”到“并跑”的重要一步，展现了本土制药企业在创新药研发方面的实力。　　未来，随着伏维西利在乳腺癌治疗领域的应用逐步推广，其有望为更多HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者带来福音，进一步改善患者的生存质量，提高治疗可及性。

　　在免疫系统中，胸腺扮演着“免疫训练基地”的重要角色，指导未成熟的胸腺细胞分化为功能性T细胞。然而，由于人体胸腺上皮细胞(TEC)高度异质性及难以分离等技术瓶颈，人类胸腺发育的研究长期受限。近日，由京都大学Yoko Hamazaki教授和Yann Pretemer助理教授领导的研究团队，实现了基于诱导性多能干细胞(iPS细胞)培养TEC的完整体外系统，填补了人类胸腺器官发生研究的空白。这一关键突破发表在《Nature Communications》期刊，为免疫缺陷疾病如迪乔治综合征的治疗和功能性T细胞的体外制备提供了新希望。　　胸腺与TEC：免疫系统的核心组成部分　　胸腺通过TEC关键微环境，指导T细胞完成“自我”和“非我”的区分：　　皮质TEC(cTEC)：筛选可识别外来抗原的T细胞，即阳性选择;　　髓质TEC(mTEC)：清除攻击自身组织的T细胞，即阴性选择。mTEC中表达的AIRE蛋白在自我耐受的形成中至关重要。　　然而，胸腺组织的高度复杂性和研究模型的局限性(如小鼠与人类之间的形态差异)使得人类TEC发育机制研究一直进展缓慢。　　突破技术瓶颈：基于iPS细胞的胸腺上皮细胞诱导策略　　研究团队设计了一套化学成分明确的分化方案，引导iPS细胞逐步分化为功能性TEC：　　早期内胚层诱导：利用Activin A与CHIR99021因子，将iPS细胞分化为定形内胚层(DE)。　　诱导前肠前段内胚层(AFE)：通过BMP抑制剂(LDN-193189)和TGFβ抑制剂(A-83-01)诱导生成AFE。　　胸腺特定诱导：第7天加入视黄酸(RA)和FGF8。RA调控决定胸腺起源的HOXA3表达，而FGF8促进咽部结构发育，成功在28天时生成FOXN1⁺ TEC祖细胞。　　研究进一步利用FOXN1-mCherry荧光报告体系，精确追踪TEC的发育过程。至第133天，TEC已分化为两类功能性细胞群：　　cTEC：高表达PSMB11和PRSS16，负责阳性选择。　　mTEC：表达CCL19和CCL21，引导T细胞向髓质迁移。　　这些TEC甚至构建出了胸腺皮质与髓质的3D结构分隔。　　功能验证：完整模拟胸腺环境　　团队通过一系列实验验证了诱导出的TEC(iTEC)的功能性：　　功能性T细胞“训练”：将第37天的iTEC与儿科捐赠者的未成熟T细胞共培养，结果显示91%的T细胞从双阳性(CD4⁺CD8⁺)分化为单阳性(CD4⁺或CD8⁺)，远优于传统MS5-hDLL1细胞系。　　真实“初始T细胞”生成：共培养产生的T细胞高度多样化，其TCRβ受体库与原代T细胞一致。　　mTEC终末成熟：共培养显著提升iTEC对AIRE基因的表达，推动模拟性TEC形成。这些细胞可模仿外周组织抗原，有助于避免自身免疫性疾病的发生。　　关键技术创新：环境支持与长期稳定性　　研究还发现，在培养体系中自发生成了间充质样细胞(表达VIM)，它们分泌细胞外基质(如胶原蛋白)并提供微环境支持，促进iTEC稳定表达FOXN1基因并保持功能达133天。　　临床与应用前景：从疾病治疗到药物筛选　　该研究不仅为胸腺机制研究奠定了基础，在免疫缺陷疾病和相关治疗领域具有重要潜在应用：　　免疫重建：针对迪乔治综合征等先天性无胸腺症患者，可利用患者自身iPS细胞开发iTEC并重建免疫系统，避免供体稀缺和免疫排斥。　　胸腺再生：为化疗、衰老引发的胸腺萎缩患者开发促进胸腺再生的药物(如调控NF-κB和NOTCH信号的分子)。　　疾病建模：模拟胸腺相关病理机制，如FOXN1突变导致的严重免疫缺陷。　　展望：迈向再生免疫医学的未来　　通过开发这一高效的体外培养系统，研究团队重现了胸腺TEC发育的全过程，成功克服了原代TEC体外培养中的基因丢失问题。这标志着胸腺研究和再生免疫医学领域的重大突破。　　研究团队表示，未来计划优化iTEC的成熟效率，加速技术向临床的转化应用，以造福更多免疫缺陷患者。这项研究不仅推动了胸腺研究的边界，也为解决人类免疫系统疾病指明了崭新的方向。

　　类风湿关节炎(RA)是一种慢性系统性自身免疫疾病，以关节红肿、炎症严重为主要特征，对患者生活质量造成极大伤害。传统治疗手段虽能缓解症状，但常伴随生物半衰期短、靶向性差以及副作用显著等问题，亟需开发精准靶向病变关节的新型药物递送系统。近日，发表在 《Adv Healthc Mater》 上的一项研究开发了一种新型脂质/聚合物杂化细胞外囊泡类载体 Tri-ARTEX，通过调节膜弹性实现关节靶向递送，显著提升了类风湿关节炎治疗效果，为患者提供了更优治疗策略。　　膜弹性：从肿瘤研究到类风湿关节炎的突破应用　　脂质体膜弹性在药物递送系统设计中起到重要作用，特别是在肿瘤治疗中已有广泛应用。然而，对于类风湿关节炎，如血管通透性增加、纤维化滑膜细胞外基质积聚等病理问题，脂质体弹性如何影响药物递送效果却鲜少得到研究。此次研究团队尝试结合肿瘤模型经验，改进脂质/聚合物杂化系统用于关节炎治疗。　　开发创新载体：　　研究团队设计了一种 脂质/聚(PEO-b-PCL-b-PEO)杂化脂质体(Tri-LIP)，通过调整脂质与聚合物比例形成不同弹性特性，并成功构建包裹 干细胞提取物(CE) 和 microRNA抑制剂AntagomiR155 的载药脂质体 Tri-ARTEX。　　Tri-ARTEX的表征与特性优化　　脂质体表征：　　粒径范围：58–87 nm，满足药物递送需求，PDI值(0.142–0.202)显示良好均匀性。　　电荷：通过带正电的脂质层有效包裹带负电的核酸，递送效率大幅提升。　　膜弹性优化：　　通过不同比例磷脂与聚合物调节膜刚性，发现 6:4比例 的脂质双层膜机械强度最高，而 8:2比例 在细胞内质过程中的递送完成效果更佳，表明膜弹性需在刚性与柔性之间取得平衡。　　优化膜弹性改善关节靶向性　　生物分布测试：　　在胶原诱导关节炎(CIA)小鼠模型中，与柔软的Tri-LIP 10:0和刚性的Tri-LIP 6:4相比， Tri-LIP 8:2 在发炎关节积聚量最高，持续时间长达48小时，显著优于其他制剂。　　机制分析：　　Tri-LIP 10:0(柔软膜)：变形大，影响内化效率;　　Tri-LIP 6:4(刚性膜)：易受关节微环境限制，主要被困在细胞表面;　　Tri-LIP 8:2(中等弹性)：更好适应血管迂曲和纤维化滑膜，递送效率显著提高。　　临床前研究显示Tri-ARTEX 8:2卓越疗效　　验证抗炎效果：　　Tri-ARTEX在CIA小鼠中的体内试验显示，8:2比例的脂质体组在关节炎评分、滑膜浸润、骨结构完整性等方面表现最佳，与常规类风湿关节炎治疗药物 甲氨蝶呤(MTX) 相当：　　组织病理学改善显著：滑膜浸润和骨侵蚀明显减轻;　　抗炎细胞因子水平提升：IL-4和IL-10显著高于其他组;　　促炎细胞因子表达抑制：IL-17A、TNF-α等显著下降。　　药物递送协同效应：　　Tri-ARTEX中CE与AntagomiR155的联合递送产生协同作用，不仅抑制促炎因子表达，还有效促进M1巨噬细胞向抗炎M2表型的重编程，实现免疫调控的精准干预。　　Tri-ARTEX的临床前景：推动RA靶向治疗　　精准靶向：通过中等膜弹性设计的Tri-ARTEX 8:2能显著克服慢性炎症环境的递送障碍，展现出关节炎靶向治疗的巨大潜力。　　广泛应用：该载体不仅限于类风湿关节炎，还可扩展用于其他自身免疫疾病、炎症性疾病，甚至个性化药物设计。　　降低副作用：相比传统治疗，Tri-ARTEX显著降低了全身副作用，符合现代精准医学的要求。　　结语：改善患者生活质量的新工具　　此次研究通过调控脂质体膜弹性开发的Tri-ARTEX，不仅显著提升了药物递送效率，还实现了优异的抗炎效果，为类风湿关节炎治疗提供了全新策略。其靶向性与耐受性优化有望成为未来类风湿关节炎治疗的强力工具，为受疾病困扰的患者带来更多可能性与希望。

　　上海复旦大学附属肿瘤医院是中国领先的肿瘤医学研究院和医疗中心，是世界上最大的单一肿瘤治疗机构之一。医院成立于1972年，目前拥有近4000位医护人员，其中包括400多名教授和专业医生。　　附属肿瘤医院在肿瘤治疗和研究上拥有丰富的经验和权威地位。医院为成人和儿童患者提供全面的肿瘤诊断和治疗服务，包括手术、放射治疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等多种治疗手段。医院设有肿瘤科、放疗科、化疗科、免疫治疗科、防治疼痛科等科室，能够提供全方位的治疗服务。　　此外，医院还拥有国际一流的肿瘤研究中心和生物治疗中心。这些中心聚集了国内外最优秀的肿瘤学和生物学科学家，通过自主研发肿瘤药物、免疫细胞疗法和基因治疗等前沿技术，为患者提供更加精准和有效的治疗方案。医院还积极参与国际合作和学术交流，不断引进和应用国际最新的肿瘤治疗技术和药物，为患者提供国际先进的医疗服务。　　附属肿瘤医院作为学术性肿瘤医院，在教学和科研方面也有着重要的地位。医院与复旦大学、上海交通大学、中科院等国内外知名科研机构保持着良好的合作关系，开展了包括分子肿瘤学、肿瘤免疫学、基因治疗等领域的多项研究项目。医院还开展了不同级别的继续教育和培训计划，吸引了来自全国各地和国外的医学生和医师学习和交流。　　总之，上海复旦大学附属肿瘤医院作为国内顶尖的肿瘤医学研究院和医疗中心，一直致力于为患者提供最优质的治疗服务和最先进的医疗技术。医院以其丰富的经验、权威的地位和国际先进的技术，成为全球疾病合作联盟的成员之一，不断推进肿瘤治疗和研究，为患者带来新的希望和信心。