抗PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂(ICIs)广泛应用于多种癌症治疗,但耐药性依然是限制其疗效的主要障碍。传统认为免疫治疗耐药多由PD-L1以外的因素引起。然而,2026年1月2日,陆军军医大学卞修武团队在《Cell Research》在线发表的重要研究揭示,PD-L1蛋白本身具备E3泛素连接酶活性,能够诱导β2-微球蛋白(β2m)泛素化并促进其降解,降低肿瘤细胞和抗原呈递细胞表面主要组织相容性复合体I类(MHC-I)表达,最终导致肿瘤细胞逃避免疫系统CD8+ T细胞的识别,进而促成免疫检查点阻断治疗(ICB)耐药,尤其在基础β2m表达低的肿瘤中更为明显。

MHC-I缺陷与肿瘤免疫逃逸及免疫治疗耐药的关系
MHC-I分子在抗原呈递过程中发挥关键作用,通过呈递肿瘤特异性抗原帮助CD8+ T细胞识别并消灭肿瘤细胞。肿瘤细胞表面MHC-I表达缺失或减少是免疫逃逸的重要机制之一,多项研究均证实其是免疫治疗耐药的重要原因。例如,胰腺导管腺癌(PDAC)中,MHC-I通过自噬-溶酶体通路被选择性降解,抑制自噬可增强免疫检查点阻断治疗效果。急性髓性白血病(AML)中,MHC-I的泛素化和溶酶体降解涉及SUSD6、TMEM127及E3酶WWP2,成为肿瘤逃避免疫的重要途径。
此外,MHC-I基因的转录抑制,例如由Polycomb抑制复合物2(PRC2)介导的表观遗传沉默,也与免疫治疗耐药密切相关。
β2m在MHC-I功能维持中的关键作用及其缺失导致耐药
β2m作为MHC-I的轻链,是MHC-I稳定表达和功能不可缺少的成分。β2m的遗传缺陷或表达降低,会引起肿瘤细胞表面MHC-I表达的丧失,削弱CD8+ T细胞对肿瘤细胞的识别,造成抗PD-1/PD-L1治疗效果不佳。研究数据显示,β2m纯合子截断突变与黑色素瘤对PD-1阻断治疗的获得性耐药密切相关。在肺癌免疫耐药模型中,β2m缺失同样导致对治疗的抗拒。此外,临床样本分析显示,转移性黑色素瘤患者体内较高的β2m表达通常伴随更佳的免疫治疗反应和更长的生存期。
靶向PD-L1的E3泛素连接酶功能提升免疫疗效新策略
本文突破性发现,除其作为免疫检查点配体的传统功能外,PD-L1还拥有内在的E3泛素连接酶活性,介导β2m的泛素修饰及蛋白酶体降解,进而降低MHC-I表达,助力肿瘤免疫逃逸。阻断PD-L1的这一酶学活性或干扰PD-L1与β2m的相互作用,能够显著恢复肿瘤细胞表面MHC-I的表达,增加肿瘤内CD8+ T细胞浸润,从而增强抗PD-L1治疗的敏感性。
这一发现不仅拓宽了对PD-L1作用方式的认知,也提示PD-L1-β2m轴为克服免疫检查点阻断耐药的新兴治疗靶点,具有重要的临床转化潜力。
综上,该研究揭示了PD-L1介导肿瘤免疫逃逸的新机制,强调β2m在免疫治疗中的关键角色,为开发针对PD-L1内在酶活性的创新药物提供了理论基础,有望推动免疫检查点阻断疗法的疗效提升。



