卵巢癌免疫疗法困境：为何“妇癌之王”难被攻克

　　2025年12月9日，国家药品监督管理局(NMPA)官网公示信息显示，上海医药集团自主研发的1类创新药——苹果酸司妥吉仑片(SPH3127)的新药上市申请(NDA)已获正式批准。该药物主要用于原发性高血压患者的治疗，为我国高血压治疗方案带来新的选择。　　新一代口服肾素抑制剂　　司妥吉仑是一种新型非肽类小分子肾素抑制剂，可直接作用于肾素，从源头上阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的过度激活。通过对RAAS通路的精准调控，SPH3127 能有效抑制血压升高，从而帮助患者实现更平稳、持久的血压控制。　　中日联合研发成果　　该药由上海医药与日本田边三菱制药株式会社(Mitsubishi Tanabe Pharma)联合开发，双方在研发阶段就已实现多项技术突破。此次获批标志着双方在心血管领域创新药物合作上迈出了重要一步，也彰显了中国企业在全球新药研发体系中的创新能力与国际影响力。　　满足临床未被满足的治疗需求　　目前，高血压仍是全球范围内最普遍的慢性疾病之一，许多患者在使用传统降压药后仍难以达到理想血压控制目标。SPH3127 的获批上市，有望填补肾素直接抑制机制类药物在国内市场的空白，为医生和患者提供更精准、更个体化的治疗选择。　　助推中国自主创新药高质量发展　　苹果酸司妥吉仑片的成功获批，不仅标志着我国在高血压治疗领域的自主创新能力不断提升，也体现了监管机构对创新机制药物的持续支持。随着其上市，未来将进一步推动我国心血管药物领域的结构升级，提升患者的治疗可及性与生活质量。

　　间断性禁食是一种流行的减脂方式，其核心在于限定每日的进食时段，如只在8至10小时内摄入食物。大量研究已证实，这种饮食方式不仅能帮助控制血糖与血脂水平，还能改善多种代谢功能和器官健康。令人关注的是，禁食还能诱导一种特殊的细胞清理机制——线粒体自噬。然而，科学界一直未能完全弄清楚，这一过程的关键分子信号究竟是什么。　　乙酰辅酶A：隐藏在禁食机制中的“信使”　　近日，复旦大学上海医学院雷群英教授团队在《Nature》期刊上发表突破性研究，首次揭示乙酰辅酶A在禁食过程中扮演的“代谢信使”角色。研究显示，乙酰辅酶A不仅仅是细胞代谢的中间产物，更能直接参与调控线粒体自噬过程。同时，研究发现一种名为NLRX1的蛋白能够“感知”乙酰辅酶A浓度的变化，并启动线粒体的清除机制。这一发现为理解禁食带来的健康效应提供了分子依据，也为癌症治疗开辟了新的靶点。　　饥饿状态下的细胞“清理行动”　　研究团队通过使用模拟轻度饥饿的培养环境，发现细胞中的线粒体数量减少，但这并非源自线粒体生成受阻，而是因为线粒体自噬被激活。令人惊讶的是，经典的营养感应通路AMPK和mTOR并未显著参与其中，这意味着细胞内存在一条全新的自噬信号通路。　　乙酰辅酶A水平下降触发线粒体自噬　　通过代谢组分析，研究者发现细胞质中乙酰辅酶A的浓度在禁食状态下显著下降。进一步实验显示，如果人为抑制乙酰辅酶A的生成，即使细胞并未处于饥饿状态，也能诱发线粒体自噬;而在饥饿时补充乙酸(可转化为乙酰辅酶A)则会抑制这一过程。由此可见，乙酰辅酶A浓度下降是细胞识别“能量匮乏”的关键信号。　　NLRX1：识别代谢变化的“传感器”　　为找出细胞如何感应乙酰辅酶A水平，研究团队进行了大规模基因筛选，最终发现NLRX1蛋白是关键的调控因子。实验表明，在缺乏NLRX1的细胞中，无论是饥饿还是药物诱导，线粒体自噬均无法有效启动。研究进一步揭示，NLRX1蛋白的LRR结构域中存在一个能与乙酰辅酶A结合的特殊“口袋”。当饥饿导致乙酰辅酶A浓度下降时，NLRX1失去结合配体后发生结构变化，从而激活线粒体自噬程序。　　揭示癌细胞“自救机制”的新线索　　更令人意外的是，研究还发现该机制与癌症细胞的耐药性有关。在接受KRAS抑制剂治疗的肿瘤细胞中，乙酰辅酶A水平同样下降，并激活了NLRX1介导的线粒体自噬。这种反应帮助癌细胞清除受损线粒体、降低活性氧水平，从而缓解氧化应激，实现“自我保护”。研究者认为，未来若能针对这一过程开发干预手段，或许能增强肿瘤治疗的效果。　　结语：从禁食到抗癌的新启示　　这项研究不仅揭示了禁食对细胞健康的深层生物学机制，也揭开了乙酰辅酶A的“非传统功能”面纱。它作为代谢与信号传导之间的桥梁，为理解细胞能量调控提供了全新视角。未来，靶向NLRX1-乙酰辅酶A通路的药物或许能在代谢疾病与肿瘤治疗中发挥重要作用。　　这项来自复旦大学的发现，让人们对“禁食为何有益健康”有了更科学、更精准的解释，也为医学界探索疾病防治的新路径带来了启发。

　　冠心病(CHD)是全球范围内导致死亡和疾病负担的主要原因。根据美国心脏协会(AHA)、欧洲心脏病学会(ESC)和世界卫生组织(WHO)发布的最新指南，每周至少进行 150 分钟的中等或高强度运动，可有效预防冠心病的发生与发展。然而，这一标准对男女采用了统一的“通用模式”，并未充分考虑性别差异。事实上，男性通常拥有更高的运动能力，而女性在全球范围内的“运动不足”比例则高出男性约 5 个百分点(33.8% vs 28.7%)。　　新研究揭示：运动带来的“性别差异”效应　　2025 年 10 月 27 日，厦门大学王焱教授、陈家进教授团队联合上海交通大学发表最新研究成果，题为《Sex differences in the association of wearable accelerometer-derived physical activity with coronary heart disease incidence and mortality》。研究首次基于可穿戴加速度计数据，深入分析了运动与冠心病风险之间的性别差异。结果显示，女性从规律运动中获得的心血管保护效应显著高于男性。　　85,000 名参与者数据揭示运动与冠心病风险的真实关系　　研究团队利用英国生物样本库(UK Biobank)中超 85,000 名佩戴手腕运动追踪器的参与者数据，追踪了他们的运动量、冠心病发病率和死亡率。在 80,243 名无冠心病史的参与者中(其中女性 45,986 人、男性 34,257 人)，结果显示：　　达到每周 150 分钟运动目标的女性，冠心病风险降低 22%;男性则降低 17%。　　若女性每周运动 250 分钟，其冠心病风险下降幅度可达 30%;而男性需每周运动 530 分钟 才能获得相同效果。　　在 5,169 名已确诊冠心病的参与者中(女性 1,553 人、男性 3,616 人)，规律运动同样表现出强大的保护效应：　　遵循运动指南的女性，全因死亡风险降低 70%;　　而男性的下降幅度仅为 19%。　　运动“多一点”，女性受益“更明显”　　该研究明确指出，运动对预防冠心病及降低死亡率均具有显著作用，但女性的受益程度远超男性。这可能与性激素水平、代谢反应及血管功能差异等因素有关。研究者认为，传统的“一刀切”运动指南或许需要重新评估，未来应针对不同性别制定更为精准的运动建议。　　可穿戴设备助力个体化健康管理　　研究团队强调，利用可穿戴设备监测运动行为，可为个体化心血管疾病防控提供有力工具。通过实时监测运动量与强度，可以帮助医生为患者(尤其是女性)制定更合适的运动处方，从而进一步缩小“性别健康差距”。　　专家点评：重新定义“运动处方”的性别差异 & Views 评论指出，这项研究为运动干预的性别差异提供了有力证据。长期以来，运动被视为降低心血管疾病风险和总体死亡率的关键因素，而本研究进一步表明，女性可能比男性从中获得更强的保护效应。　　结语　　这项研究为性别差异在冠心病防治中的作用提供了新的科学依据。研究团队建议，未来的公共健康策略应考虑男女在运动反应上的差异，制定更具针对性的运动指南。适度运动不仅是预防冠心病的关键，更可能成为缩小性别健康差距的重要一步。

　　近日，据国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)官网信息显示，三生制药自主研发的重组抗VEGF人源化单抗(通用名：贝伐珠单抗眼内注射溶液)，用于视网膜分支静脉阻塞(BRVO)所致黄斑水肿适应症，已正式递交上市申请并获受理。这意味着该公司在眼科疾病治疗领域的创新布局正加速推进。　　BRVO：常见且影响视力的眼底疾病　　视网膜静脉阻塞(RVO)是仅次于糖尿病视网膜病变的第二大视网膜血管性疾病，而BRVO(视网膜分支静脉阻塞)则是其中最常见的一种类型。患者常出现黄斑水肿、视网膜新生血管形成、玻璃体出血以及新生血管性青光眼等并发症，严重时可导致永久性视力损害。　　研究显示，血管内皮生长因子(VEGF)在BRVO发病机制中发挥关键作用，它不仅促进新生血管形成，还会增强血管通透性，引发黄斑水肿。因此，抗VEGF疗法成为治疗BRVO的重要手段之一。　　Ⅲ期临床结果显示疗效不逊于雷珠单抗　　三生制药的重组抗VEGF人源化单抗在BRVO患者中的Ⅲ期临床研究已顺利完成，并达到了主要研究终点。结果表明，该药在改善患者最佳矫正视力(BCVA)方面与雷珠单抗疗效相当。　　在治疗第12、24、52周时，受试者的BCVA较基线提升≥5、≥10、≥15个字母的比例均与雷珠单抗接近，显示出显著且持续的视力改善效果。这些数据为该药物在BRVO治疗中的有效性和安全性提供了坚实依据。　　眼科布局持续深化：从研发到商业化　　随着中国人口老龄化趋势加剧，眼底疾病的发病率逐年上升，市场对创新眼科药物的需求愈加迫切。三生制药早在2020年就宣布其贝伐珠单抗生物类似药的IND申请获得国家药监局受理，并与三星Bioepis达成战略合作：由三生国健负责产品在中国大陆的临床试验与商业化，三星负责生产与技术支持。　　此次重组抗VEGF人源化单抗的上市申请获受理，标志着三生制药在眼科创新药领域实现了从研发到产业化的关键跨越。　　展望未来：国产抗VEGF药物再添新力量　　业内人士指出，三生制药此举不仅丰富了国内抗VEGF药物的产品管线，也有助于推动眼科疾病治疗的国产替代进程。若该药顺利获批上市，将为BRVO及其他相关视网膜疾病患者带来新的治疗选择，进一步提升国产创新药在眼科领域的竞争力。　　结语　　三生制药重组抗VEGF人源化单抗上市申请的获受理，代表公司在眼科创新药研发领域取得了重要阶段性成果。未来，随着产品上市推进，三生制药有望在眼底疾病治疗市场中占据更重要的位置，助力更多患者重获清晰“视”界。

　　2025年9月5日，赛诺菲宣布其研发的替利珠单抗注射液已获得中国国家药品监督管理局(NMPA)的批准，成为治疗8岁及以上儿童和成人1型糖尿病2期患者的新疗法。该药物能够有效延缓1型糖尿病从2期进展至3期，帮助患者避免疾病的严重并发症。　　1型糖尿病的隐匿性与挑战　　1型糖尿病是一种由免疫系统攻击胰岛β细胞引起的自身免疫性疾病，导致胰岛素分泌不足甚至完全丧失。患者通常需要终身进行胰岛素替代治疗。该病通常以隐匿的方式发展，1期和2期患者往往没有明显的糖尿病症状，直到病情进展至3期时，患者的胰岛功能几乎衰竭，且常伴随急重症，如酮症酸中毒(DKA)。研究表明，1型糖尿病如果在10岁前进入3期，患者的预期寿命将缩短16年。　　替利珠单抗的治疗机制与效果　　替利珠单抗是一种针对CD3的单克隆抗体，能够从病因上保护胰岛β细胞，减缓免疫系统对胰岛的攻击，从而延缓1型糖尿病的进展。根据最新的TN-10研究及其延长随访结果，持续14天使用替利珠单抗治疗的患者，相比于安慰剂组，能延缓1型糖尿病2期向3期的转变近3年。这意味着患者可以避免因疾病进展而导致的急重症和不可逆的身体损害。　　临床研究成果：延缓疾病进展　　TN-10研究中的个案显示，通过早期筛查并使用替利珠单抗干预治疗，某些2期患者的病情延缓近10年，未进入3期阶段。这一结果为糖尿病治疗提供了新的希望，尤其对于那些已处于2期的患者，替利珠单抗有可能成为避免急重症的关键药物。　　1型糖尿病的家庭负担　　1型糖尿病不仅对患者个人健康构成严重挑战，也给家庭带来沉重的身心负担。尤其是3期患者，每天需要注射至少4次胰岛素，这意味着每年超过1460针胰岛素注射。此外，患者需要严格的血糖监控和饮食管理，儿童和青少年患者还要面对社会和学校融入的压力。研究显示，青少年1型糖尿病患者的焦虑和抑郁发生率远高于健康同龄人。约50%的家庭因糖尿病治疗面临中到重度经济压力，甚至有15%的家长因此放弃工作，专心照顾患者。　　结语　　替利珠单抗的获批为1型糖尿病患者提供了一个重要的治疗选择，特别是对于那些处于疾病早期阶段的患者。通过延缓疾病进展，避免了1型糖尿病3期的急重症，减轻了患者及家庭的负担。随着临床应用的推广，替利珠单抗有望为更多1型糖尿病患者带来更好的预后，改善他们的生活质量。

　　2025年9月5日，映恩生物宣布，III期临床试验中，DB-1303/BNT323对比对照组在治疗HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌患者中显著延长无进展生存期(PFS)。这一主要研究终点的达成，已通过独立数据监查委员会(IDMC)和盲态独立中心阅片(BICR)评估确认。此外，公司已计划与中国国家药品监督管理局(NMPA)药品审评中心沟通，推进DB-1303/BNT323的上市许可申请(BLA)。　　III期试验设计与目标　　本次研究为一项随机、对照、开放标签、多中心的III期临床试验，旨在评估DB-1303/BNT323相较于T-DM1(曲妥珠单抗-吡咯联用药)在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷类治疗的HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌患者中的疗效与安全性。本研究在中国范围内开展，具有广泛的临床适用性。　　DB-1303/BNT323创新设计的亮点　　DB-1303/BNT323作为一款HER2抗体药物偶联物(ADC)候选药物，体现了多项技术创新：　　稳定的可裂解连接符：提高药物靶向运输的精准性，减少脱靶毒性。　　基于拓扑异构酶抑制剂的有效载荷设计：增强抗肿瘤活性，同时实现旁观者杀伤效应，有助于消灭异质性肿瘤细胞和周围微环境中的肿瘤细胞。　　适用HER2表达不同水平的患者：包括HER2高表达和低表达患者，为更广泛患者群体提供了潜在治疗选择。　　这些特点让DB-1303/BNT323在HER2表达晚期实体瘤治疗中具有良好的应用前景，尤其是在乳腺癌、子宫内膜癌等领域。　　快速通道及突破性疗法认定　　作为推进临床进展的重要支撑，DB-1303/BNT323已获得以下重要认定：　　FDA快速通道及突破性疗法认定：用于治疗接受免疫检查点抑制剂时或之后进展的HER2表达晚期子宫内膜癌。　　国家药监局突破性疗法认定：体现了药物在应对未满足临床需求领域的潜力。　　此外，DB-1303/BNT323还显示出对多种实体肿瘤(包括子宫内膜癌、卵巢癌、结直肠癌、乳腺癌及食管癌)的显著治疗反应，这些数据得到了来自美国、中国、澳大利亚等国家患者的全球临床研究支持。　　当前开发及未来规划　　目前，DB-1303/BNT323正在多个注册性临床研究中推进：　　全球注册性临床试验：正在美国、中国、澳大利亚等多个国家同步开展。　　中国注册性临床试验：专注于中国患者人群，确保本地化数据支持。　　潜在全球注册研究：进一步累积全球临床数据，为药物的全球商业化布局奠定基础。　　BioNTech，作为映恩生物的重要合作伙伴，正在积极推进DB-1303/BNT323用于HER2表达晚期子宫内膜癌二线或后续治疗的申报，预计2025年提交上市许可申请。　　临床意义：为HER2阳性晚期癌症带来新希望　　DB-1303/BNT323以其创新机制和全球临床进展，为解决HER2阳性晚期实体瘤患者的治疗难题带来了新希望。不仅显示出对既往治疗失败患者的良好疗效，还为低表达HER2患者提供了更多的治疗选择，尤其是在乳腺癌、子宫内膜癌等领域。　　随着药物上市许可申请(BLA)的推进，DB-1303/BNT323有望成为HER2相关肿瘤治疗的又一个重要里程碑，为临床医学和患者福祉作出重要贡献。

　　近日，迈诺威医药宣布，其自主研发的针对产后抑郁的1类创新药——MI078胶囊在Ⅱ期临床试验阶段取得里程碑式进展(临床登记号：CTR20242132)。目前，该试验的所有受试者入组、随访和数据库锁库工作已顺利完成并成功揭盲。　　揭盲结果：显著疗效与良好安全性并存　　根据揭盲后的统计分析结果，MI078胶囊在短期疗效、长期稳定性及安全性方面均表现出了优异的特性：　　短期疗效显著：第4天HAMD-17评分显著改善　　在主要疗效终点方面(给药第4日HAMD-17评分较基线变化值)，MI078胶囊展现出明确的剂量–效应关系。试验数据显示，两个剂量组均表现出良好的疗效，尤其是高剂量组相比安慰剂组在HAMD-17评分改善上具有显著优越性(差值：-6.0±1.78，p=0.0013)。　　长期疗效稳定　　在服药后28天的随访中，MI078胶囊患者的疗效得以维持，表现出长期稳定的治疗优势。　　安全性良好　　不同剂量组的不良事件发生率与安慰剂组相当，主要表现为轻中度胃肠道不适等常见副作用。未有严重药物相关不良事件报告，受试者普遍能够耐受。　　创新疗法优势：为产后抑郁展开新篇章　　与传统抗抑郁药物需要数周起效不同，MI078胶囊仅需短短3天(每日3次服用)，便能明显缓解产后抑郁症状，为患者提供高效、迅速的治疗选择。同时，该药长期疗效稳定且安全性良好，全面超越了现有抗抑郁治疗方案的局限性。　　产后抑郁是一种围产期常见且严重的精神障碍，对患者本人及其家庭、子女健康均会产生深远且消极的影响。目前国内尚无专门针对产后抑郁的药物。MI078胶囊的问世，将成为弥补这一领域空白的全新选择。　　研究过程严谨：团队与机构多方合作保障结果可信　　本次Ⅱ期临床试验严格按照国际临床试验规范(GCP)与伦理准则执行，由上海精神卫生中心李华芳主任担任协调研究者(COI)，并联合全国24家顶级三甲医院作为临床试验中心。这些严谨的研究设计和强大的合作团队，为试验的成功提供了坚实保障。　　开启全新希望：迈诺威医药彰显研发实力　　作为迈诺威医药的核心管线产品之一，MI078胶囊的成功将显著提升产后抑郁治疗领域的水平，为受此疾病困扰的女性及其家庭带来新希望。迈诺威医药秉承“让心境更美”的宗旨，专注于精神健康药物的自主研发。此次临床试验的积极成果，也再次展现了迈诺威强大的创新研发能力与行业领先地位。　　未来，MI078胶囊距离上市又迈出了坚实的一步，其潜力将在更大范围内造福产后抑郁患者，为公众健康贡献更多力量。

　　2025年8月12日，默沙东宣布其PD-1抑制剂帕博利珠单抗(Keytruda)联合维恩妥尤单抗(Padcev)在围手术期治疗肌层浸润性膀胱癌(MIBC)患者的III期临床试验KEYNOTE-905(EV-303)中取得了积极结果。这项创新治疗为无法接受顺铂化疗的MIBC患者带来了更多治疗选择。　　KEYNOTE-905研究设计：创新MIBC治疗方案　　KEYNOTE-905(EV-303)是一项开放标签、随机、多臂、对照临床试验，共纳入595例患者，旨在评估帕博利珠单抗与维恩妥尤单抗的联合治疗是否能够显著改善MIBC患者的预后。该试验将患者分为以下三组：　　A组：术前接受3个周期的帕博利珠单抗治疗，然后进行根治性膀胱切除手术(RC)，术后接受14个周期的帕博利珠单抗治疗。　　B组：仅实施根治性膀胱切除手术。　　C组：术前接受帕博利珠单抗+维恩妥尤单抗联用3个周期治疗，然后实施根治性膀胱切除手术。术后接受6个周期的联合治疗，再继续帕博利珠单抗单药治疗8个周期。　　研究终点与结果：C组显著改善　　主要终点：无事件生存期(EFS)　　EFS定义为患者首次发生以下任一事件的时间：　　疾病进展导致无法实施根治性膀胱切除手术;　　手术后残留病灶;　　局部或远处复发(影像学/活检确认);　　因任何原因死亡。　　结果显示：　　C组(帕博利珠单抗+维恩妥尤单抗联用)患者的EFS显著延长，与B组(单纯手术)相比，临床获益具有统计学意义和实际应用潜力。　　关键次要终点：总生存期(OS)及病理完全缓解率(pCR)　　C组患者在OS和pCR方面的改善也达到了统计学意义和临床意义，进一步支持联合治疗方案的有效性。　　安全性验证：与已知药物特征一致　　研究表明，帕博利珠单抗联合维恩妥尤单抗的安全性与每种药物的已知安全性特征一致，未观察到新的安全性信号。这意味着联用方案在疗效提升的同时，维持了患者的可耐受性，为临床应用提供了更可靠的安全保障。　　膀胱癌与MIBC治疗的临床需求　　膀胱癌是全球范围内第九大常见癌症，全球每年约有61.4万例新确诊患者。肌层浸润性膀胱癌(MIBC)约占所有膀胱癌病例的30%，具有较高的恶性程度。　　现有治疗的局限性　　MIBC的标准治疗为基于顺铂的新辅助化疗联合手术。然而：　　大约一半的MIBC患者因肾功能受限等原因无法接受顺铂治疗;　　无法顺铂治疗的患者选择有限，预后较差。因此，新型治疗方案的开发对该患者群体尤为重要。　　下一步计划与未来展望　　默沙东与安斯泰来表示，将根据KEYNOTE-905研究的结果向全球监管机构提交数据申请，力争推动帕博利珠单抗与维恩妥尤单抗联合方案的广泛应用，同时计划在即将举行的医学会议上公布更多具体数据。　　联合治疗的获益不仅为无法接受顺铂化疗的MIBC患者提供了新的治疗选择，还进一步证实了免疫检查点抑制剂及抗体药物偶联物(ADC)联用策略在局部晚期或转移性尿路上皮癌中的临床价值。　　结语　　KEYNOTE-905研究的积极结果不仅证明了帕博利珠单抗联合维恩妥尤单抗在MIBC围手术期治疗中的显著疗效，同时也为全球膀胱癌治疗领域开辟了新的路径。期待这一联合方案在未来临床实践中惠及更多患者，为临床医学贡献更多创新成果。

　　近日，辉瑞(Pfizer)宣布终止其最后一款GLP-1受体激动剂PF-06954522的研发，这使得辉瑞在肥胖症治疗领域的GLP-1药物研发完全终止。在不到两年的时间内，辉瑞接连放弃了三款GLP-1候选药物，标志着这一多年来被寄予厚望的研发管线陷入困境。　　GLP-1药物连续折戟：辉瑞的艰难抉择　　1. 三款GLP-1药物接连终止　　辉瑞近年来在GLP-1领域的研发道路可谓坎坷不平：　　2023年底：口服GLP-1候选药物lotiglipron因临床中出现肝酶升高问题遭到终止;　　同年稍后：另一口服药物danuglipron因一名患者在1期试验中出现潜在药物诱导肝损伤而被叫停;　　2024年：辉瑞正式宣布终止PF-06954522的研发。然而这次放弃并非因为安全性问题，而是基于其1期试验数据和市场格局的综合评估。　　2. PF-06954522的失败与市场困境　　PF-06954522最初是辉瑞与Sosei Heptares合作开发的一款GLP-1候选药物。尽管其在1期研究中没有遭遇明显的安全问题，但辉瑞的决策表明，该药物可能未能在疗效、市场竞争力等方面达到企业预期。辉瑞的GLP-1“平台化”策略就此告一段落。　　肥胖症战略调整：从内部研发到外部合作　　1. 内部管线的剩余资产　　随着GLP-1领域全线“清零”，辉瑞肥胖症管线中目前仅剩一款处于2期临床阶段的GIPR拮抗剂PF-07976016。此前，辉瑞计划将该药物与danuglipron组成固定剂量复方制剂，但随着danuglipron项目的终止，这一计划已告搁浅。　　2. 转向外部合作与并购　　面对内部研发多次失利，辉瑞明确表示将探索外部机会补充肥胖症管线：　　合作与并购：辉瑞计划通过小型交易完善管线布局，而非大规模并购。CEO Albert Bourla强调，公司不会为肥胖症资产支付过高溢价，将基于资产实际价值进行投资。　　重点领域不变：尽管研发受挫，辉瑞表示肥胖症与心脏代谢疾病未来仍是其核心战略方向，与肿瘤与疫苗一道并列为重点领域。　　市场机遇与研发挑战并存　　1. GLP-1市场竞争加剧　　目前，诺和诺德(Novo Nordisk)和礼来(Lilly)等企业凭借成熟的GLP-1产品已占据市场主导地位。后来者如辉瑞，若想在肥胖症这一“千亿赛道”中重新崛起，需在疗效、安全性和给药便利性上实现重大突破。　　2. 肥胖症领域的扩展潜力　　随着全球肥胖症和相关代谢疾病(如2型糖尿病)的患病率持续攀升，市场需求仍在迅速扩大。据市场分析，肥胖症药物市场在未来数年内将以复合增长率(CAGR)超10%的速度发展。　　3. 药物研发的高门槛与风险　　辉瑞的终止决策从侧面反映了GLP-1药物研发的复杂性和高风险性，不仅要求高水平的疗效，还需严控安全性和长期使用的耐受性，这对开发企业提出了严峻挑战。　　辉瑞的其他版图：疫苗等领域的亮点进展　　与GLP-1药物的困境形成鲜明对比的是，辉瑞在其他领域仍有重要进展：　　艰难梭菌疫苗：辉瑞正在推进新一代艰难梭菌疫苗的研发。2期试验数据显示，改进后的疫苗仅需接种两剂(旧版需三剂)，且具备更强的免疫反应，预计今年将进入3期试验。　　终止低效项目：辉瑞还终止了两款1期药物的研发——用于心力衰竭的AMP激活蛋白激酶激动剂PF-07293893，以及针对实体瘤的口服STING激动剂PF-07820435，将资源集中于高潜力管线。　　对肥胖症市场与行业布局的启示　　辉瑞的连续挫败向行业释放了重要信号：　　重视研发风险管理：尤其是在竞争激烈的领域，需寻找创新突破点，避免高溢价挤占资源;　　合作与并购的优势：信号表明，外部合作可能成为填补内部研发空缺的关键手段，为后来者提供灵活入场的路径;　　技术与成本均衡：在保证药效的同时，需不断优化制剂成本与长期使用的依从性，满足市场需求。　　结语　　辉瑞终止GLP-1药物开发，并不意味着其退出肥胖症领域，而是标志着战略调整与资源重新分配的开始。在全球肥胖症患病率持续上升的背景下，开发更多创新疗法以应对庞大的市场需求，依然是辉瑞和其他制药企业需共同面对的挑战与机遇。如何通过合作、并购及技术创新推动进展，将决定辉瑞能否重新在这一领域占据一席之地，同时也为行业提供了值得借鉴的思考方向。

　　γδ-T细胞是一类独特的免疫细胞亚群，兼具αβ-T细胞、抗原呈递细胞(APCs)和自然杀伤(NK)细胞功能的特性，能够在不依赖MHC限制的情况下高效清除肿瘤及病毒感染细胞。其中Vγ9Vδ2亚型被认为是癌症免疫疗法的关键工具。多项研究表明，肿瘤浸润的γδ-T细胞与肿瘤预后高度相关，是所有免疫细胞中效果最显著的标志之一。　　近日，《Signal Transduction and Targeted Therapy》期刊发表了一项来自香港大学团队的研究，该团队发现两种常见的膳食脂肪酸——棕榈酸(PA)和油酸(OA)——对Vγ9Vδ2-T细胞的抗肿瘤活性发挥了截然不同的作用。这一研究为免疫治疗和膳食调控结合带来了新的启示。　　棕榈酸削弱免疫杀伤，油酸实现功能逆转　　研究指出，膳食中高水平的棕榈酸会显著削弱γδ-T细胞的抗肿瘤功能，而油酸则能够逆转棕榈酸造成的损害，并恢复细胞毒性作用。　　棕榈酸的作用机制：　　棕榈酸处理后的γδ-T细胞显示抗肿瘤功能显著下降。这是因为棕榈酸诱导了过量分泌干扰素γ(IFNγ)，激活了焦亡通路(Pyroptosis)。　　焦亡的激活不仅损害了细胞的代谢功能，还抑制了关键杀伤因子如穿孔素和颗粒酶A/B的释放，从而降低细胞的抗肿瘤活性。　　油酸的逆转作用：　　与棕榈酸相反，油酸能够有效抑制IFNγ分泌并减弱焦亡激活，从而恢复γδ-T细胞的代谢活力。　　油酸显著增强裂解颗粒的分泌，使细胞毒性能力得到全面提升，并能够对抗棕榈酸引发的功能障碍。　　药物辅助逆转：　　研究团队发现，使用抗IFNγ抗体或焦亡抑制剂如富马酸二甲酯(DMF)也能实现与油酸类似的逆转效果，为后续药物干预提供了更多可能。　　人体血清分析发现膳食脂肪酸水平影响治疗效果　　为了进一步验证膳食脂肪酸对γδ-T细胞治疗效果的影响，研究者对7名接受过Vγ9Vδ2-T细胞治疗的肝癌患者进行了血清代谢组学分析。　　比较结果：　　在完全缓解的3名患者中，血清棕榈酸水平显著降低，油酸水平较高。　　相较之下，未出现治疗反应的4名患者血清棕榈酸水平升高，油酸含量则偏低。　　膳食脂肪酸与生存时间的关联性：　　血清油酸水平与患者生存时间呈正相关，显示膳食中油酸的充足摄入对改善治疗效果有帮助。　　棕榈酸与油酸的比值则与生存时间呈负相关，进一步暗示棕榈酸对免疫疗效的抑制作用。　　细胞及动物实验验证饮食与疗效的关系　　为了进一步确认膳食脂肪酸与治疗效果的因果关系，研究团队通过体外细胞实验与小鼠模型进行了深入研究。　　细胞实验结果：　　棕榈酸明显降低了γδ-T细胞的裂解颗粒分泌能力，导致抗肿瘤活性显著减弱。　　油酸则发挥了相反的效果，恢复了裂解颗粒的释放，并显著增强对肿瘤细胞的杀伤能力。　　小鼠模型研究：　　饲喂棕榈油的小鼠在γδ-T细胞治疗下效果明显下降，而使用橄榄油的小鼠其疗效显著提升。这进一步证明膳食脂肪酸对免疫疗效具有直接影响。　　代谢机制：棕榈酸激活焦亡，油酸提升代谢活性　　在分子与代谢分析层面，研究揭示了棕榈酸和油酸对γδ-T细胞作用的核心机制。　　棕榈酸引发焦亡损伤：　　棕榈酸通过诱导IFNγ表达，使细胞陷入焦亡通路。　　焦亡不仅损害线粒体呼吸能力，还抑制了细胞的糖酵解代谢，进一步削弱免疫细胞的功能。　　油酸逆转作用：　　与棕榈酸相反，油酸通过抑制IFNγ分泌与焦亡激活，显著恢复了γδ-T细胞的糖酵解水平及线粒体代谢功能。　　这使免疫细胞得以发挥正常的杀伤效力，并显著提升疗效。　　研究启示：膳食调控免疫治疗的新方向　　香港大学团队的研究揭示了膳食脂肪酸对γδ-T细胞功能的深远影响。这一发现不仅为免疫治疗领域带来了新的科研方向，还为膳食干预作为辅助治疗提供了启示。　　饮食干预：　　调整膳食结构，减少棕榈酸摄入，增加油酸比例，有望提升免疫疗法的治疗效果。　　药物开发：　　焦亡抑制剂或抗IFNγ抗体未来或可成为帮助改善免疫疗效的重要工具。　　精准治疗：　　代谢组学分析可助力判断个体膳食脂肪酸与治疗方案的匹配度，从而实现个性化疗法。　　结论：膳食与免疫疗法结合的广阔前景　　港大团队通过细胞与动物实验揭示了棕榈酸与油酸对γδ-T细胞功能的双向调控机制，为提升免疫治疗效果提供了一种新策略。随着相关研究的深入开展，膳食干预有望成为辅助免疫疗法的新兴领域，为癌症治疗带来更广阔的前景。