肝癌转移新机制：乳酸激活巨噬细胞合成乙酸盐，推动癌细胞迁移

　　2025年12月22日，麻省理工学院(MIT)Alex K. Shalek 团队在《Cell》杂志发表重磅研究，题为 《Hepatic adaptation to chronic metabolic stress primes tumorigenesis》。　　该研究首次利用跨物种的纵向单细胞多组学分析，揭示了慢性代谢应激如何在未发生突变的肝细胞中，触发癌前发育信号和肿瘤相关程序，从而削弱细胞的成熟功能，最终为肿瘤形成“铺路”。　　慢性应激下的肝细胞：在“生存”与“功能”之间的权衡　　肝脏是人体的重要代谢与解毒器官，正常情况下可通过强大的再生能力维持功能平衡。然而，当机体长期暴露于营养过剩或代谢紊乱等慢性应激状态时，肝细胞的修复机制会逐渐失衡。　　这类代谢压力可诱导肝细胞死亡，引发代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)，其前身为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。随着病情加重，患者可能发展为肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌(HCC)。　　从功能适应到癌前状态：非突变机制的新证据　　研究团队发现，肝细胞在慢性代谢负荷下会进入一种“非突变性癌前状态”——细胞虽然未发生基因突变，却表现出明显的功能再平衡：　　增加与细胞增殖相关的基因表达;　　下调代谢和免疫调节功能;　　激活早期发育标志物，暗示细胞“返祖化”趋势。　　这种状态既是细胞为生存而做出的应激适应，也成为未来癌变的潜在起点。　　单细胞多组学揭示：肝细胞重塑的纵向轨迹　　通过对长期高脂饮食小鼠模型的单细胞转录组与代谢组分析，研究者观察到从早期脂肪变性阶段到自发肿瘤形成阶段的连续变化过程。　　他们进一步结合人类MASH/HCC患者样本，构建了一个“肝细胞功能再平衡模型”，展示了肝细胞如何在慢性代谢压力下逐步丧失稳态功能，并走向恶性转化。　　关键调控因子的发现：计算与实验双验证　　研究团队开发了一个综合计算框架，用于识别驱动肝细胞应激反应的关键调控因子。　　通过体内外实验验证，他们锁定了若干转录与代谢主控分子——这些分子在慢性应激中被异常激活，促使肝细胞增殖并触发早期肿瘤信号。　　此外，利用人类肝组织微阵列的空间转录组学技术，研究揭示了应激反应相关的多细胞空间网络结构，说明不同细胞类型之间存在复杂的信号互动，共同维持或加剧肝脏病理状态。　　慢性代谢应激：癌症发生的“早期倒计时”　　该研究首次系统地描绘了肝细胞在慢性代谢压力下的动态适应与功能崩溃路径，揭示了非突变性机制如何驱动癌变的发生。　　研究者指出，这种“功能性癌前重塑”是癌症形成的关键早期事件，或可作为未来诊断和干预的重要靶点。　　结语：揭开肝癌形成的隐藏逻辑　　总的来说，MIT团队的研究为我们提供了一个全新视角：肝细胞在长期代谢压力下的生存策略，可能反而成为癌变的起点。　　通过揭示这一从应激适应到肿瘤启动的完整过程，研究为MASH和肝细胞癌的早期预防与治疗策略提供了新的理论基础与潜在方向。

　　12月3日，国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)官网发布信息显示，复宏汉霖(Henlius)的创新PD-1单抗药物——斯鲁利单抗(Serplulimab) 新适应症已拟纳入优先审评程序，适应症为：联合含铂化疗的新辅助治疗及术后辅助治疗，用于PD-L1阳性、可切除的胃癌患者。这一进展标志着国产免疫治疗药物在胃癌围手术期领域迈出了重要一步。　　我国首个胃癌围手术期III期研究取得阳性结果　　该适应症的核心依据来源于III期注册临床试验ASTRUM-006研究。这项研究是国内首个在胃癌围手术期(即新辅助+辅助阶段)取得阳性结果的III期免疫治疗研究。　　试验设计旨在比较斯鲁利单抗联合化疗与安慰剂联合化疗在可切除早期胃癌患者中的疗效与安全性。结果显示，斯鲁利单抗联合方案在延长无事件生存期(EFS) 方面表现出显著优势，同时病理完全缓解率(pCR)是对照组的3倍以上，患者复发风险显著降低。　　疗效显著，安全性可控　　期中分析结果显示，斯鲁利单抗联合含铂化疗不仅能显著改善患者的生存结局，还能在毒性可控的前提下优化治疗体验。　　研究团队指出，该方案在疗效与安全性之间实现了理想平衡，有助于提升患者依从性与生活质量。这一成果为胃癌的“免疫联合化疗”治疗模式提供了临床依据，也使我国在胃癌免疫治疗领域取得了具有国际竞争力的突破。　　开创免化疗辅助治疗新模式　　与传统的化疗主导方案相比，斯鲁利单抗的引入为胃癌围手术期治疗带来了新的思路——“免化疗”辅助治疗模式。　　这种模式通过在化疗基础上叠加免疫治疗，可显著提升治愈率，同时减少化疗带来的骨髓抑制、胃肠道反应等不良事件。　　专家指出，这种创新方案不仅提升了患者的长期生存率，也在治疗依从性、生活质量等方面实现全面改善。　　全球范围内首个围手术期免疫治疗突破　　目前，全球尚无免疫疗法获批用于胃癌围手术期治疗。ASTRUM-006研究的成功，使中国在这一领域走在了世界前列。　　业内人士认为，该研究的结果将为胃癌围手术期治疗带来范式转变，推动PD-1单抗在早期肿瘤治疗中的广泛应用。　　总结：国产创新药推动胃癌治疗新纪元　　斯鲁利单抗是复宏汉霖自主研发的国产创新PD-1抗体，已在小细胞肺癌、结直肠癌等多项适应症中展现出良好的临床价值。此次新适应症进入优先审评阶段，意味着其有望成为全球首个获批用于胃癌围手术期治疗的免疫疗法。　　这一里程碑式进展，不仅彰显了中国创新药物的研发实力，也为胃癌患者带来了更高治愈率和更安全的治疗新选择。

　　近日，近畿大学的研究团队在《Neurochemistry International》期刊发表了一项创新研究，发现精氨酸，这种天然存在的氨基酸，能够显著抑制阿尔茨海默病(AD)中β淀粉样蛋白(Aβ)的聚集，并减轻其毒性。精氨酸不仅在实验中展现出强大的神经保护作用，而且作为临床公认的安全化学伴侣，具有极高的应用价值。　　精氨酸抗Aβ聚集效果显著　　研究团队通过体外实验验证了精氨酸在抑制Aβ聚集方面的效果。实验显示，随着精氨酸浓度的增加，Aβ42的聚集显著减少，达到80%的抑制率，效果媲美已知的抗聚集分子EGCG。进一步的电镜观察表明，精氨酸能使Aβ42的纤维状结构缩短、断裂，阻止其形成具有毒性的淀粉样斑块，这一发现为精氨酸的抗Aβ作用提供了直接证据。　　动物模型中的验证：精氨酸对AD的疗效　　研究团队将精氨酸的效果应用于两种经典的AD动物模型中。第一个是果蝇模型，该模型具有Aβ42的Arctic突变，容易引发Aβ聚集和眼部组织损伤。口服精氨酸后，果蝇眼部的Aβ沉积显著减少，眼部萎缩得到了有效改善。第二个是更接近人类病理的小鼠模型(AppNL-G-F基因敲入小鼠)，这些小鼠会自然出现Aβ斑块沉积。实验结果表明，接受精氨酸治疗的小鼠大脑中Aβ斑块数量显著减少，尤其是成熟的致密核心斑块，且与神经炎症相关的促炎细胞因子显著降低，进一步改善了神经病理表现。　　精氨酸的抗炎作用与认知功能改善　　除了减少Aβ沉积，精氨酸还表现出强大的抗炎作用。在9个月大的小鼠中，接受精氨酸治疗后，行为学测试显示小鼠的自发活动和记忆表现得到显著改善。同时，精氨酸处理组小鼠大脑中的促炎细胞因子显著降低，表明其在抑制神经炎症方面的潜力，为AD的治疗提供了新的方向。　　作为“老药新用”的前景　　精氨酸并非全新化合物，它已经在临床上用于治疗尿素循环缺陷等疾病，且在多个临床试验中展现出良好的安全性和潜在疗效。作为化学伴侣，它不仅能抑制Aβ聚集，还能针对其他错误折叠蛋白质(如帕金森病和肌萎缩侧索硬化中的蛋白聚集)展现治疗潜力。此研究也为AD治疗提供了药物重定位策略，其低成本、高安全性和易于大规模推广的优势使其有望成为未来临床治疗的热门选择。　　临床应用前景与挑战　　虽然精氨酸在AD动物模型中展现出良好的疗效，但目前该研究仍处于动物实验阶段，且尚未全面复刻人类AD的所有病理特征，如tau蛋白缠结和神经元丢失等。因此，是否能够在散发性AD患者中取得同样效果，仍需通过更多的临床研究验证。此外，尽管精氨酸的口服方式简便，且已知其安全性较高，但目前使用的剂量和方案是专为科研设计，不能直接替代现有的临床治疗。　　结语：AD治疗的新曙光　　这项研究不仅揭示了精氨酸在AD治疗中的潜力，还让全球数百万AD患者看到了新的治疗希望。精氨酸作为一种经济有效的治疗选择，可能会改变传统的AD治疗格局，成为未来治疗AD及其他神经退行性疾病的重要工具。随着临床研究的推进，精氨酸有望成为AD的预防与治疗的关键成分，推动“老药新用”的临床价值落地。

　　2025年11月24日，诺华(Novartis)正式宣布，其基因替代疗法 Onasemnogene abeparvovec 鞘内注射液(OAV101，商品名 Zolgensma/Itvisma®) 获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准，适用于两岁及以上、确诊为 脊髓性肌萎缩症(SMA) 并携带 SMN1基因突变 的患者。此项批准使 Zolgensma 成为目前首个也是唯一一个可覆盖儿童、青少年乃至成人SMA患者的基因疗法。　　一次性治疗，靶向根本病因　　Zolgensma 的独特之处在于，它采用 一次性固定剂量的基因替代治疗，不需根据患者年龄或体重调整。药物通过替换缺陷的 SMN1 基因，从根本上修复导致SMA的遗传缺陷，从而恢复运动神经元的功能，改善肌肉控制与运动能力。　　不同于需要长期服药的传统疗法，Zolgensma 通过一次治疗即可 实现持续的 SMN 蛋白表达，从机制上阻止疾病的进一步恶化，大大降低了后续治疗负担。　　从婴儿到成人的治疗突破　　早在2019年5月，Zolgensma 已被FDA批准用于两岁以下I型SMA患儿，是首个实现基因替代治疗的药物。而本次获批的 鞘内注射版本 进一步扩大了适应人群范围，使年长患者也有机会获得基因层面的治疗干预。　　诺华在公告中指出，这一版本的疗法不仅能改善运动功能，还能为已出现病程进展的患者带来潜在益处。　　研发成本与药价引关注　　Zolgensma 的研发历程漫长且投入巨大。诺华在2018年以 87亿美元 收购AveXis公司后，全面推进该项目的临床与产业化。据披露，累计研发投入高达 94亿美元(约合人民币669亿元)。　　与高昂的研发成本相对，Zolgensma 的售价也位列全球药物价格榜前列——单次治疗费用高达 210万美元(约人民币1495万元)，位居“全球十大最贵药物”第九位。　　基因疗法的未来图景　　此次FDA批准标志着基因疗法在神经肌肉疾病领域迈出关键一步。Zolgensma 的成功不仅为SMA患者带来新的希望，也为未来更多遗传性疾病的 一次性治愈策略 奠定了基础。　　业内专家指出，随着基因编辑与载体技术的成熟，类似Zolgensma的疗法或将在未来十年内逐步普及，为罕见病治疗打开新的篇章。

　　近日，国家药品监督管理局(NMPA)批准了Pfizer Inc.申报的马塔西单抗注射液(商品名：友瑞宁)正式上市。这款药物主要用于12岁及以上儿童和成人患者，适用于体重≥35kg的重型A型血友病或重型B型血友病患者，进行常规预防治疗，以减少或防止出血发作。　　该药物的上市为患者提供了新的治疗选择，尤其对于那些没有凝血因子VIII或因子IX抑制物的重型血友病患者，具有重要的临床意义。　　适应症及患者群体　　马塔西单抗注射液主要针对的是重型A型血友病(先天性凝血因子VIII缺乏，FVIII<1%)和重型B型血友病(先天性凝血因子IX缺乏，FIX<1%)的患者。这类患者由于缺乏重要的凝血因子，容易发生出血，并且无法自行有效控制出血，常常需要常规的药物治疗来预防出血或减少出血的频率。　　该药物的批准上市，意味着这些患者群体将能获得一种新的治疗方案，改善他们的生活质量，尤其是在减少急性出血事件和提高血液凝固功能方面具有显著作用。　　新治疗方案：提高治疗效果的同时降低出血频率　　与传统的治疗方法相比，马塔西单抗注射液通过新的作用机制，能够有效抑制出血的发生频率，为血友病患者带来了更加稳定和高效的治疗效果。通过常规注射，药物能够在患者体内形成有效的凝血因子，减少自发性出血的风险，并有助于减少因手术或创伤引起的并发症。　　这一新型疗法的上市，为血友病患者带来了更多治疗选择，也为长期依赖凝血因子替代治疗的患者提供了希望。　　市场前景与临床意义　　马塔西单抗注射液的上市，不仅为国内血友病患者带来了福音，也标志着全球创新生物药物在血液学领域的新突破。随着治疗方案的不断丰富，血友病患者的生存质量有望大幅改善。　　未来，随着更多类似新药的投入市场，血友病的治疗将更加精准和个性化。通过创新药物和治疗方案，患者可以更有效地控制病情，减少出血并提高生活质量。　　结语　　马塔西单抗注射液的上市，给重型A型血友病和B型血友病患者提供了一种新的常规预防治疗选择。这款新药的批准，不仅是制药行业的一次突破，也是血友病患者治疗领域的一次进步，标志着治疗手段的多样化和效果的提升。相信在未来，它将帮助更多血友病患者过上更加健康的生活。

　　人体肠道是抵御外界病原微生物的第一道防线。当如大肠杆菌等有害细菌通过食物或水进入消化道时，肠道上皮细胞会迅速做出防御反应。　　通常情况下，被感染的肠道细胞会主动脱离肠壁，被排入肠腔并随体液排出，从而阻止感染向周围细胞扩散。这一机制如同“牺牲小我，保护整体”的生物策略，是维持肠道健康的重要屏障。　　基因泰克与OHSU发现致病菌阻断机制　　然而，发表于《自然(Nature)》杂志的一项最新研究表明，某些致病性大肠杆菌(EHEC)菌株发展出一种全新的逃逸策略。　　这项研究由基因泰克公司(Genentech)与俄勒冈健康与科学大学(OHSU)合作完成，揭示了细菌通过注入一种名为NleL的特殊蛋白质，成功“关闭”了宿主的防御系统。　　NleL蛋白：攻破防线的关键武器　　研究显示，NleL蛋白能够分解宿主细胞中的两种关键酶——ROCK1和ROCK2。　　这两种酶对于受感染细胞完成“排出”动作至关重要。　　一旦它们被破坏，受感染的肠上皮细胞无法脱离肠壁，只能滞留体内，为细菌的繁殖和传播提供了更多时间。　　OHSU医学院分子微生物学与免疫学副教授、研究通讯作者Isabella Rauch博士指出：　　“这是一种与我们以往认知完全不同的策略。以往的致病菌往往选择隐藏自己，而这种细菌则选择直接阻断细胞逃生通道。”　　跨学科合作揭示致病新路径　　该研究汇集了多方科研力量：　　基因泰克团队通过生化手段阐明了NleL蛋白的作用机制;　　Rauch实验室则借助肠道组织模型，在真实细胞中验证了其影响。　　Rauch表示，他们的实验表明：携带NleL蛋白的细菌感染能力更强，能有效抑制受感染细胞的排出反应，从而更容易在肠道中扩散。　　为新型抗菌疗法提供思路　　这一发现为未来开发**“抗毒力疗法”提供了重要启示。　　与传统抗生素不同，这类疗法并不直接杀死细菌，而是通过阻断其致病机制**来削弱其感染能力，从而避免抗药性问题。　　Rauch强调：　　“了解病原体如何突破人体防御，可帮助科学家设计出无需依赖抗生素的新型治疗手段。这对于应对全球抗生素耐药危机具有重要意义。”　　全球公共卫生意义与未来研究方向　　研究人员警告，这类产志贺毒素性大肠杆菌感染对儿童尤其危险，常导致严重腹泻与脱水。　　随着气候变暖与食品安全监管减弱，这类感染可能在全球范围内更为普遍。　　Rauch指出：“过去这些细菌主要威胁卫生条件欠佳地区，如今随着气温上升，它们在发达国家也日渐常见。”　　或为肠道疾病机制研究提供线索　　除了传染病领域，这项发现还可能为理解炎症性肠病(IBD)等慢性疾病提供线索。　　在IBD患者体内，肠道细胞异常脱落过多，而在某些胃肠癌症中也观察到类似现象。　　Rauch补充道：　　“这项研究让我们同时看到了两面：一方面是肠道如何自我保护;另一方面是当这一机制被破坏时，疾病如何发生。”　　结语　　这项来自基因泰克与OHSU的合作研究，不仅揭示了致病性大肠杆菌破坏肠道防御的新机制，也为未来开发非抗生素型抗感染疗法提供了全新方向。　　在全球抗药性问题日益严峻的背景下，这一发现无疑为公共健康与临床治疗注入了新的希望。

　　2025年9月28日，国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)官网显示，三迭纪的3D打印创新药物T20j(阿哌沙班片)正式提交上市申请。这款药物是国内首个申报上市的3D打印药物，标志着3D打印技术在药物生产领域迈出了重要一步。　　T20j：国内首款3D打印创新药物　　T20j作为三迭纪研发的阿哌沙班片，其具有精准控制药物释放的特点，可更好地满足患者对口服抗凝治疗的需求。这款药物的研发及生产过程采用了三迭纪的熔融挤出沉积(MED)技术，显著提升了药物递送的精度和效率。　　三迭纪表示，T20j在提交上市申请前已完成全面的工艺验证、生物等效性(BE)试验等研究，并于2025年9月3日取得全国首张3D打印药品生产许可证批件，完全符合上市注册条件。这标志着国产药物研发技术步入3D打印新时代。　　3D打印药物开发管线：更多创新药物正在推进　　除T20j外，三迭纪在新闻发布中透露，其管线内包含5款处于临床或申报临床阶段的3D打印药物，均主打针对特殊递送需求的精准控制。　　T21：托法替布缓释片　　T21能够控制药物在胃肠道中的释放时间、位置和剂量，专为精确输送药物到结肠而设计，用于优化治疗效果。　　T19：托法替布延迟缓释片　　T19通过具有生物钟特点的药物递送系统，针对类风湿性关节炎(RA)症状的昼夜节律特性进行靶向治疗。患者在睡前服用，药片延迟释放，使药物峰值在清晨时分出现，从而缓解清晨疼痛和关节僵硬等症状。　　T22：利奥西呱胃滞留缓释胶囊　　T22旨在优化原研药利奥西呱片的给药方案，将每日3次减少至每日1次，显著提高患者的用药依从性和治疗便利性。　　D23：布地奈德迟释片　　D23通过精准控制肠道药物递送，确保布地奈德被精准输送至回肠，实现最佳疗效。这一设计进一步提高了局部药物递送的效果。　　T24：雷美替胺双释片　　基于三迭纪的3D微结构调释技术平台(3DμS-MR)，T24旨在解决原研雷美替胺速释片未能覆盖整个睡眠周期的问题，同时解决“入睡困难”和“睡眠维持”两大难题，为患者提供更完整的治疗方案。　　3D打印药物的技术优势与前景　　三迭纪的3D打印技术，如熔融挤出沉积(MED)，通过对药物微结构的精准控制，实现药物在体内特定时间、位置或状态下的靶向释放。这一技术创新为药物设计提供了以下潜在优势：　　药物释放精准：针对不同治疗需求，调整药物释放的节律与剂量;　　提高患者依从性：减少用药频率和剂量，提高用药便利性;　　改善疗效：通过靶向递送优化药物在体内的作用效果。　　这些技术革新为未来药物设计和生产带来了无限可能。　　结语：三迭纪率先掀开药物研发新篇章　　T20j阿哌沙班片作为国内首个3D打印药物，其申报上市代表了国产创新药物研发技术的里程碑。随着3D打印药物生产模式的广泛推广和管线的持续扩展，三迭纪有望进一步引领药物研发的技术潮流，造福更多患者。未来，3D打印药物的开发前景广阔，或将在精准医疗领域发挥更大的作用。

　　肺腺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)中最常见的亚型，占肺癌病例的很大比例。尽管近年来癌症治疗取得了一些进展，但肺腺癌患者的五年生存率仍低于26%，亟需创新治疗策略。复旦大学附属中山医院詹成等组成的研究团队近日在《Cell Discovery》发表了最新研究，揭示了铁死亡诱导的乳酸化机制在肺腺癌中的关键作用，为基于铁死亡的癌症治疗提供了新的方向。　　铁死亡：癌细胞治疗的新希望　　铁死亡(Ferroptosis)是一种受调控的细胞死亡形式，其特征在于脂质过氧化物积累、活性氧(ROS)生成以及抗氧化系统抑制。在抗癌治疗中，诱导铁死亡已被证明能够克服化疗、放疗及免疫治疗的耐药性。然而，肺腺癌细胞通过一系列复杂的代谢调控机制对铁死亡产生抗性，使治疗效果大打折扣。　　乳酸化修饰与铁死亡抗性　　乳酸化修饰是一种由乳酸介导的蛋白质翻译后修饰，长期以来因其在表观遗传中的作用受到关注。在铁死亡过程中，肺腺癌细胞会增加糖酵解活动，导致乳酸的显著积累。研究团队通过代谢组学分析发现乳酸化水平的升高进一步增强了癌细胞对铁死亡的抗性。　　SUMO2-K11乳酸化修饰：关键调控因子　　研究明确了SUMO2-K11乳酸化修饰(SUMO2-K11la)的关键作用：　　促进铁死亡抗性：SUMO2-K11la通过削弱SUMO2与ACSL4的相互作用来提升癌细胞对铁死亡的抵抗。　　影响ACSL4降解：SUMO2与脂质代谢调控因子ACSL4的减少严重影响了脂质过氧化物的积累，从而抑制铁死亡。　　此外，研究发现AARS1是SUMO2-K11la的乳酸化转移酶，而HDAC1则是去乳酸化酶，为靶向干预提供了潜在药物靶点。　　细胞穿透肽：靶向SUMO2-K11la的新策略　　研究团队开发了一种特异性靶向SUMO2-K11la的细胞穿透肽。以下为其核心作用机制：　　增强铁死亡：通过竞争性抑制SUMO2-K11la，恢复脂质过氧化代谢，显著增强铁死亡效应;　　改善药物敏感性：提高肺腺癌细胞对化疗药物顺铂的响应;　　提升免疫疗法效果：在自发性肺癌模型中展示出与化疗联用的优异效果。　　在异种移植小鼠模型和自发性肺癌模型中，这一细胞穿透肽显著抑制了肿瘤生长，为临床转化提供了重要依据。　　研究意义与未来方向　　这项研究首次揭示了乳酸化修饰与铁死亡之间的复杂相互作用，尤其是SUMO2-K11la作为调控铁死亡抗性的关键因子，为肺腺癌治疗提供了新视角：　　精准靶向治疗：靶向SUMO2-K11la的细胞穿透肽有望成为一种新型癌症治疗策略，特别是在铁死亡基础治疗领域。　　多药联合效果优化：结合顺铂等传统化疗药物或免疫治疗，显著提升疗效并克服耐药性。　　代谢调控机制扩展：研究为探索乳酸化修饰在其他癌症耐药性中的作用提供了新的思路。　　结论　　复旦团队的这项研究充分揭示了乳酸化修饰与铁死亡互动机制对肺腺癌抗性的影响，同时开发了针对SUMO2-K11la的细胞穿透肽，为基于铁死亡的治疗方案提供了全新的可能性。这一成果不仅为肺腺癌患者预后改善提供了新的突破，也为未来更精准的个体化治疗规划带来了希望。

　　近年来，肠道菌群成为科学界研究的热点。全球约10%的人口患有与肠道菌群失调相关的疾病，例如肥胖、糖尿病和炎症性肠病。此外，过度使用抗生素不仅会破坏肠道微生物平衡，还会导致耐药性问题，对公共卫生构成重大威胁。近日，爱沙尼亚塔尔图大学的研究团队在国际期刊《mSystems》上发表了一项重要研究，系统评估了各种药物使用对肠道菌群的长期影响，揭示了这一隐藏的健康隐患。　　研究背景：药物使用与肠道菌群调控　　药物是影响肠道菌群多样性和组成的重要因素之一。然而，药物长时间使用的深远效应尚未被充分研究。这项研究通过分析电子健康记录(EHR)和宏基因组数据，首次系统性评估了药物使用对肠道菌群的长期效应，特别是那些在采样多年之前使用的药物。　　研究方法：大规模队列与多维分析　　研究对象为爱沙尼亚微生物组队列(EstMB)的2509名参与者，年龄范围为23至89岁。实验设计包括：　　从EHR提取参与者过去五年的药物使用记录;　　收集参与者粪便样本，样本迅速冷冻保存并通过宏基因组测序分析;　　对328名参与者进行中位随访分析(约4.4年后)，收集第二份粪便样本验证长期效应;　　使用R软件分析肠道菌群α多样性、β多样性及与药物使用的关联，同时检测14213种微生物操作分类单元(mOTUs)。　　核心发现：药物使用引发肠道菌群长期效应　　研究结果显示，多种药物类别对肠道菌群具有显著的短期和长期影响。　　1. 药物对肠道菌群的普遍影响　　在分析的186种药物中，167种(89.8%)与肠道菌群的α多样性、β多样性或细菌丰度显著相关;　　特定药物，如β受体阻滞剂、大环内酯类抗生素和双胍类药物，对肠道菌群影响尤为突出。　　2. 药物对肠道菌群的长期效应　　78种药物(41.9%)表现出长期效应，即停药后数年，其影响仍然存在;　　大环内酯类抗生素和苯二氮䓬类药物的影响尤为显著，甚至在停药3年后仍可被检测到;　　药物的累积使用量与肠道菌群的长期改变呈正相关，苯二氮䓬类和双胍类药物表现出累加效应。　　3. 验证药物启动和停用对菌群的影响　　通过对328名参与者第二份样本分析，研究验证了药物对肠道菌群的启动和停用效应，进一步确认药物的长期影响。　　研究意义：药物与肠道菌群关联的重要性　　这项研究揭示了许多药物使用对肠道菌群的长期影响，为肠道菌群与宿主健康的研究开辟了新的方向：　　长期效应评估：在研究疾病与肠道菌群关联时，必须考虑患者的药物使用历史，尤其是停药多年后的影响;　　新型调控方向：研究提示药物通过影响肠道菌群可能间接影响宿主健康，从而为未来的个性化医疗提供新的助力;　　临床应用潜力：通过调节肠道菌群优化药物治疗效果，可能提升整体疗效并减少副作用。　　未来方向：优化药物与菌群之间的平衡　　研究团队计划进一步探讨不同药物在不同人群中的具体效应，并探索如何通过肠道菌群调节优化药物治疗结果。特别是针对苯二氮䓬类药物、大环内酯类抗生素等长期影响显著的药物，开发个性化调控方案，推动精准医学新进展。　　总结　　爱沙尼亚塔尔图大学的研究首次系统评估了多种药物类别对肠道菌群的短期及长期影响，揭示了药物使用对肠道菌群的深远调控作用，特别是一些药物停用多年后仍然存在显著效应。这些发现强调在疾病与菌群研究中引入药物历史的重要性，同时为精准医疗和个性化治疗提供了创新思路。通过更深入的后续研究，有望进一步优化药物治疗与肠道菌群之间的平衡，为公众健康构建新屏障。

　　肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其中肺腺癌(LUAD)是非小细胞肺癌(NSCLC)的最常见亚型。尽管靶向治疗和诊断技术的进步带来了希望，但肺腺癌依然具有较高的发病率和死亡率。尤其是在不同种族、性别及环境暴露背景下，肺腺癌的异质性让其研究和治疗面对更多挑战。近日，MIT博德研究所等机构的科学家们在国际顶级期刊《Cancer Cell》上发表了一项研究，系统解析了肺腺癌在不同人群和致癌暴露背景下的多组学特征及致癌机制。　　研究概述：整合多组学技术揭示肺腺癌异质性　　研究背景　　肺腺癌的发病机制复杂，多种因素如吸烟、空气污染及其他化学致癌物暴露显著影响其发生。此外，不同种族和性别患者中肺腺癌的分子特征存在差异。为了识别肺腺癌中跨种族和暴露背景的致癌特点，研究人员运用整合分析手段，以期为精准治疗提供新的靶点与方向。　　研究方法　　该研究对来自北美、东欧和亚洲的406名肺腺癌患者的肿瘤组织及其相邻的388份正常组织进行了多组学分析，结合以下技术手段：　　全外显子测序(WES)　　全基因组测序(WGS)　　RNA测序　　蛋白质组学　　磷酸蛋白质组学分析　　研究还结合患者的临床信息，如年龄、性别、种族和吸烟史等，全面解析肺腺癌的分子特征和跨人群的异质性。　　研究发现：肺腺癌跨组学特征与精准治疗潜力　　1. 染色体不稳定性与基因组特征　　染色体的不稳定性被发现是预测肺腺癌预后的重要标志物。这一特征与肿瘤的高增殖能力显著相关，在不同种族的患者中表现出一致性。此外，与染色体不稳定性相关的蛋白质如IGF2BP3被鉴定为潜在的治疗靶点，其在癌症样本中显著上调，并与免疫检查点治疗的不良反应有关联。　　2. 暴露相关蛋白质标志物　　针对不同致癌暴露背景，研究识别了一些与特定致癌物相关的蛋白质标志物。特别是，对于吸烟史明显的患者组，某些蛋白质的表达显著高于无吸烟史组，这为环境致癌物的分子机制研究提供了基础。　　3. "晚期特征"早期肺腺癌亚型　　研究通过蛋白质组学聚类识别出了一种“晚期特征”的早期肺腺癌亚型。尽管是早期肿瘤，但这些亚型表现出较高的基因组不稳定性、免疫“热”特征(高浸润状态)及较差的预后。这一发现为早期肺腺癌的高危患者筛查以及早期干预提供了重要方向。　　4. 性别和种族差异　　在不同性别和种族中，研究揭示了肺腺癌的显著分子异质性。例如，在女性非吸烟患者中，一些独特的分子通路与致癌机制显著相关。这表明针对不同人群特定亚型的治疗策略亟需进一步开发。　　临床意义：精准治疗与早期干预　　1. 提供多维靶点支持精准治疗　　研究通过蛋白质组学与磷酸化分析，构建了基于蛋白标志物的多组学模型，明确了多个潜在治疗靶点。例如，IGF2BP3作为染色体不稳定相关蛋白质标志物，具有显著的预测价值。　　2. 环境致癌物作用的新视角　　研究强调空气污染、吸烟及其他致癌物暴露在肺腺癌发生中的重要作用，提示需进一步发展针对性防治策略，包括减少环境污染和开发特定暴露相关的药物干预手段。　　3. 覆盖不同患者群体的个性化推荐　　由于肺腺癌在不同性别、种族和暴露背景中的分子特征差异，个性化治疗尤为关键。针对“晚期特征”早期亚型的患者，早期干预可能显著改善其疾病预后。　　展望：推动肺腺癌的精准医学研究　　扩展多组学研究的应用　　该研究通过整合基因组、转录组和蛋白组数据，展示了多组学分析在揭示疾病异质性和致癌机制中的重要作用。未来将进一步推动大规模队列研究，以覆盖更多地区和人群。　　开发针对新靶点的治疗药物　　基于多组学解析的肺腺癌分子标志物，可加速开发创新的靶点药物，提高治疗效果，减少疾病复发和耐药风险。　　关注环境健康与防治策略　　吸烟、空气污染和职业暴露等外界因素在肺腺癌中的作用提示，防治策略需融入环境健康视角，从源头预防肺腺癌的发生。　　结语　　此次研究通过全面多组学分析揭示了肺腺癌在不同种族、性别及暴露背景下的重要分子特征，为推动针对肺腺癌的精准治疗提供了强有力的科学依据。未来，随着更多泛人群研究的开展和基于标志物的个性化治疗策略落地，将有望进一步降低肺腺癌的发病率和死亡率，为改善患者生存质量做出重要贡献。