他莫昔芬与子宫癌风险：机制及研究发现

　　慢性神经炎症是多种神经退行性疾病的核心病理表现，其中小胶质细胞持续活化被认为是主要推动力量。整合素受体CD49a(由Itga1基因编码)是组织驻留免疫细胞的经典标志，但其在小胶质细胞中的表达特性、功能及相关信号机制尚未被充分揭示。2025年12月29日，南方医科大学郭燕舞、陈荣清及Lu Huanpeng等人在Advanced Science发表了题为《Targeting Microglial CD49a Inhibits Neuroinflammation and Demonstrates Therapeutic Potential for Parkinson's Disease》的研究，系统阐述了CD49a在小胶质细胞活化及帕金森病(PD)发病机制中的角色。　　小胶质细胞中CD49a高表达且随活化水平显著上调　　研究发现，CD49a在小胶质细胞中本就表现出较高的丰度，且面对慢性炎症诱导的小胶质持续活化时，其表达显著增强。通过特异性基因敲低技术沉默Itga1基因，不仅有效抑制了小胶质细胞的过度激活，还显著改善了PD动物模型中运动机能障碍，显示了CD49a在炎症调控中的核心作用。　　关键下游信号PGAM5介导线粒体功能与炎症响应　　转录组分析揭示，PGAM5信号通路在小胶质细胞的神经退行性及炎症反应中高度活跃，且被确定为CD49a介导炎症的调控中心。敲低CD49a后，PGAM5表达下降，线粒体功能得到恢复，炎症小体(NLRP3)的组装受到抑制，最终保护多巴胺能神经元免受炎症诱导的损伤。　　依赖CD49a的钝头蛇蛋白拮抗剂展现显著治疗潜力　　研究进一步发现，去整合素obtustatin作为CD49a的特异性拮抗剂，可有效抑制小胶质细胞的过激激活及其引发的慢性神经炎症，进而减轻PD小鼠模型的运动功能障碍。该发现为开发针对小胶质细胞CD49a的新型治疗手段提供了潜在药物候选，具备良好的临床转化前景。　　小胶质细胞神经炎症的双重性及CD49a介导的分子机制　　小胶质细胞作为中枢神经系统内的固有免疫监控者，能够通过多样化的分子反应调节神经炎症。急性炎症状态下发挥保护作用，但慢性活化则引发持续的毒性反馈回路，破坏神经稳态。CD49a作为整合素α1的组成部分，调控细胞粘附及免疫反应，其在小胶质细胞上表达动态的变化揭示了其在调节慢性炎症中的关键作用。　　帕金森病发病机制中新靶点的开拓及未来展望　　作为继阿尔茨海默病后的第二大神经退行性疾病，帕金森病的小胶质细胞介导炎症机制一直是研究热点。此项研究首次系统性揭示了CD49a在小胶质细胞病理活化中的贡献及其下游PGAM5-NLRP3信号轴，明确了这一受体作为治疗靶点的潜力，并提出通过靶向CD49a的多肽或蛋白质药物，或将开辟帕金森病治疗的新途径。　　本研究为神经退行性疾病特别是帕金森病中免疫炎症机制的理解提供了创新视角，也为未来靶向小胶质细胞CD49a的药物研发和临床应用奠定基础，有望推动相关治疗策略的快速发展。

　　新研究概述　　2025年8月发表在《Circulation(循环)》杂志上的PRADA Ⅱ随机临床研究，探讨了沙库巴曲-缬沙坦(Sacubitril/Valsartan)在预防乳腺癌患者接受蒽环类药物和曲妥珠单抗治疗时发生心功能障碍的潜在作用。　　蒽环类药物及曲妥珠单抗是乳腺癌辅助化疗的核心药物，但两者均可能造成心脏毒性，进而影响治疗持续性甚至导致剂量减少或中断。此前，尚无确切证据表明血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)能有效防止这种药物相关心肌损伤。　　研究设计与方法　　PRADA Ⅱ试验由挪威四家学术医疗中心联合开展，设计为随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究。研究对象为接受蒽环类化疗的早期乳腺癌女性患者，共观察18个月。　　参与者被随机分配至两组：　　实验组：接受沙库巴曲-缬沙坦(目标剂量97/103 mg，每日两次);　　对照组：接受安慰剂。　　研究的主要终点为：化疗前至18个月后左心室射血分数(LVEF)的变化(采用心脏磁共振成像评估)。　　次要终点包括超声心动图测得的左心室整体纵向应变(GLS)、血浆心肌损伤标志物(肌钙蛋白I)及NT-proBNP水平变化。　　主要研究结果　　共计138名女性患者入组，平均年龄为54岁(±9.4)。　　左心室射血分数变化：　　安慰剂组下降2.2个百分点(95% CI：1.1～3.3)　　沙库巴曲-缬沙坦组下降1.1个百分点(95% CI：-0.01～2.2)　　组间差异为1.1个百分点(P=0.16)，差异无统计学意义。　　整体纵向应变(GLS)变化：　　治疗组基本保持稳定(变化值-0.32，95% CI：-0.80～0.15)　　对照组则呈下降趋势(变化值0.5，95% CI：0.05～1.0)　　组间差异为-0.9(95% CI：-1.5～-0.2)，提示GLS轻度获益。　　心脏生物标志物：　　从基线到18个月，安慰剂组NT-proBNP及心肌肌钙蛋白I升高幅度更大。　　NT-proBNP对数差：0.3(95% CI：0.05～0.6)　　心肌肌钙蛋白I对数差：0.5(95% CI：0.1～1.0)　　研究结论与启示　　研究表明，在接受蒽环类药物辅助治疗的早期乳腺癌患者中，左心室射血分数普遍下降，而沙库巴曲-缬沙坦未能显著防止心功能衰减。　　尽管在部分心脏应变参数上显示出轻度保护趋势，但整体效果未达统计学显著性。　　这意味着ARNI类药物可能无法作为单独策略有效预防化疗相关心肌损伤。　　未来研究仍需进一步探讨：　　不同剂量或治疗持续时间是否影响疗效;　　联合其他心脏保护药物(如β受体阻滞剂)能否增强防护效果;　　对特定高危亚群(如既往有心脏病史者)的潜在获益。　　总结　　PRADA Ⅱ研究为肿瘤心脏病学(Cardio-Oncology)提供了重要数据支持：　　尽管沙库巴曲-缬沙坦在改善心脏结构和功能方面具有理论优势，但在乳腺癌辅助化疗背景下，其预防心功能下降的作用仍需更多证据验证。　　这一结果提醒临床医生，在使用蒽环类药物或曲妥珠单抗时，仍应强化心脏监测与早期干预，而非仅依赖药物防护。

　　2025年11月5日，南方医科大学及广东省人民医院李洋、李鑫、曾琴团队在《Science Translational Medicine》杂志发表了最新研究成果，论文题为《The m6A demethylase FTO links TLR7 to mitochondrial oxidation driving age-associated B cell formation in systemic lupus erythematosus》，并被选为当期封面论文。研究揭示了m6A去甲基化酶FTO在系统性红斑狼疮(SLE)中促进年龄相关B细胞(ABC)形成的关键作用，为SLE的病理机制提供了全新思路。　　FTO促进ABC扩增，揭示狼疮性肾损伤新机制　　系统性红斑狼疮是一种常见的自身免疫疾病，其病程复杂、易导致肾损伤。近年来，研究者发现SLE患者体内存在ABC细胞异常增殖，但其形成机制尚不清楚。该团队通过临床样本与动物模型研究发现，m6A去甲基化酶FTO在SLE患者的ABC细胞中高水平表达，并与肾脏免疫损伤程度呈显著正相关。　　研究进一步证实，FTO的高表达会促进ABC细胞扩增并加重小鼠的狼疮症状;而当FTO缺失时，ABC驱动的自身免疫反应明显减弱，肾损伤也随之改善。这一结果首次明确了FTO在SLE发病过程中的核心调控地位。　　TLR7信号通路激活FTO，驱动ABC分化　　在分子机制方面，研究团队发现TLR7-MyD88信号通路的激活可上调FTO的表达。随后，FTO通过m6A去甲基化作用靶向ATP6V1G1基因，调节V-ATP酶活性，从而促进ABC细胞的分化。该通路的异常激活导致免疫细胞代谢紊乱，加剧了狼疮性炎症反应。　　FTO缺乏损害线粒体功能，阻碍ABC形成　　进一步研究显示，FTO缺失会降低ATP6V1G1介导的V-ATP酶活性，干扰溶酶体自噬功能，造成受损线粒体积累。线粒体功能障碍表现为氧化磷酸化减少与活性氧(ROS)水平升高，导致细胞能量代谢紊乱，抑制B细胞增殖并削弱对IL-12信号的反应，从而抑制ABC细胞形成。　　TLR7-FTO-ATP6V1G1通路：SLE代谢重塑新轴线　　该研究首次提出，TLR7-FTO-ATP6V1G1信号通路是调控SLE中ABC细胞代谢性形成的关键轴线。研究结果不仅揭示了系统性红斑狼疮的新发病机制，也为临床开发FTO相关抑制剂提供了潜在方向。　　封面图像展现关键病理特征　　论文封面展示了狼疮性肾炎患者的肾组织切片图像：B细胞呈绿色，FTO呈红色，ATP6V1G1为白色，细胞核为蓝色，直观呈现了FTO在B细胞中的定位及其与肾脏损伤的关系。　　研究意义与前景　　本研究为理解系统性红斑狼疮的免疫代谢机制提供了新的理论依据。研究团队指出，靶向FTO或其下游代谢通路，可能成为SLE治疗的新方向。未来，相关药物的研发有望改善患者的肾脏预后，推动自身免疫性疾病治疗从传统免疫抑制向精准代谢调控转变。

　　在人类性活跃人群中，约有八成一生至少感染过人乳头瘤病毒(HPV)。这种“隐形病毒”可以在体内潜伏多年，随后悄然诱发宫颈癌、肛门癌、阴茎癌以及头颈癌等多种恶性肿瘤。虽然疫苗的推广显著降低了感染率，但为何某些HPV亚型致癌风险极高，仍是未解之谜。　　近日，来自美国特拉华大学的科研团队在《Virology Journal》发表最新成果，他们借助人工智能与结构生物学技术，解析了HPV关键调控蛋白E2的三维结构，成功定位出可能导致癌症风险上升的关键突变位点——如HPV52亚型中的T309P突变。该发现为未来抗癌药物的靶点设计提供了新方向。　　HPV的“潜伏术”：四亿年进化出的顽固病毒　　HPV历史悠久，种类繁多，拥有超过200种亚型。大多数感染者可依靠免疫系统在两年内清除病毒，但在40岁以上人群中，病毒可能长期潜伏在细胞中，数十年后重新激活，引发癌变。　　研究人员指出，目前男性尚无有效检测手段，许多感染者直到确诊头颈癌或口腔癌时，才意识到自己早已感染HPV。　　研究负责人Sam Biswas教授指出：“即使医生告知患者病毒已清除，也不能排除病毒以‘遗传残留’形式潜伏在宿主基因中，未来仍有致癌风险。”　　E2蛋白：决定病毒致癌潜能的“总指挥官”　　E2蛋白是HPV基因组中的核心调控因子，掌控着病毒复制与致癌基因(E6、E7)的表达平衡。它由转录激活域、DNA结合域与柔性连接区三部分构成。　　正常情况下，E2通过结合病毒长控制区(LCR)抑制E6/E7的过度表达，从而阻止癌变。然而，一旦E2结构被破坏，病毒基因可能整合入宿主DNA中，失控激活癌基因，最终导致肿瘤形成。　　AI助力：精准锁定高危突变T309P　　该研究的第一作者、特拉华大学本科生Sean Fletcher在Esther Biswas-Fiss教授指导下，利用AlphaFold3蛋白结构预测与PyMOL三维可视化技术，对215种HPV亚型的E2蛋白进行了系统建模与比对。　　研究发现，高度保守的氨基酸残基集中于C端DNA结合界面及N端与宿主蛋白互作区域，这些区域一旦突变，E2调控能力将显著下降。　　特别值得关注的是HPV52亚型B2中的T309P突变。这一单氨基酸替换使E2蛋白链局部弯折，破坏了正常的二级结构，削弱其与DNA结合的能力。研究指出，该突变在东亚人群中较为常见，或是导致HPV52高致癌率的关键原因。　　研究启示：AI与结构生物学融合或开启抗癌新路径　　“如果没有AI，我们根本无法在短时间内捕捉到如此复杂的结构变化。”Fletcher表示。　　团队认为，通过AI分析E2蛋白结构差异，不仅能揭示HPV致癌机制，还能为药物设计提供分子级依据。未来可望开发稳定E2结构或恢复其抑癌功能的小分子药物，从根本上阻断病毒诱癌过程。　　目前，该团队已获得美国国立卫生研究院(NIH)的研究资助，计划继续深入分析HPV各关键蛋白的原子级构象，绘制完整的“病毒结构地图”，以期实现精准防控与治疗HPV相关癌症。　　结语：揭开HPV的“分子密码”，为防癌提供新希望　　这项研究不仅展示了人工智能在病毒结构研究中的强大潜力，也为全球抗HPV致癌机制研究开辟了全新方向。　　正如Biswas教授所言：“只有深入理解病毒与宿主在分子层面的交互，我们才能真正掌握阻断癌症的主动权。”　　随着AI驱动的结构生物学不断进步，HPV这位“潜伏高手”的秘密，正一点点被揭开。

　　阿伐曲泊帕是一种口服血小板生成素受体激动剂(TPO-RA)，被广泛用于治疗成年人慢性免疫性血小板减少症(ITP)。近期，《Lancet Haematology》发表的一项最新研究表明，这一药物在儿童和青少年ITP患者中的应用同样展现了显著的疗效与良好的安全性。这一发现为儿科ITP治疗提供了新的希望。　　阿伐曲泊帕对儿童ITP的研究目的与设计　　免疫性血小板减少症(ITP)是一种常见的血液疾病，尤其在儿童中表现为血小板减少、易出血等症状。本次研究旨在评估阿伐曲泊帕对6个月以上病程的儿童及青少年ITP患者的疗效、安全性以及药代动力学特征。　　研究设计　　本研究(AVA-PED-301)是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的IIIb期临床试验。　　试验核心阶段为12周双盲治疗期，患者随机分组至阿伐曲泊帕组或安慰剂组，剂量滴定以维持血小板计数在(50～150)×10⁹/L之间。　　阿伐曲泊帕组剂量设置：≥6岁儿童每日20mg口服片剂;1岁至6岁儿童每日10mg口服混悬剂。　　核心研究阶段已经完成，并在ClinicalTrials.gov注册(NCT04516967)。　　研究结果：阿伐曲泊帕显著提高血小板应答　　研究共纳入75名儿童，年龄从1岁至18岁。结果显示，阿伐曲泊帕组显著改善了患者的持续血小板应答和总体应答率。　　主要终点：持续血小板应答　　阿伐曲泊帕组：15人(28%)达到应答;　　安慰剂组：0人(0%)达到应答;　　应答率差异为28%(95%CI 16～40)，p=0.0077。　　替代主要终点：血小板应答率　　阿伐曲泊帕组：44人(81%)达到应答;　　安慰剂组：0人(0%)达到应答;　　应答率差异为81%(95%CI 71～92)，p<0.0001。　　这些数据提示，阿伐曲泊帕有效提高了ITP患者的血小板计数，为儿童和青少年提供了新的治疗选择。　　安全性与耐受性：无重大安全事件　　研究同时评估了患者的安全性，结果表明阿伐曲泊帕在儿科患者中具有良好的耐受性：　　较常见不良事件：瘀斑(20人)，鼻出血(16人)，头痛(14人);　　严重不良事件：阿伐曲泊帕组中有5名(9%)患者报告，安慰剂组1名(5%)报告;　　未报告重大安全风险：包括死亡、血栓栓塞事件或3级及以上出血事件。　　这些结果表明，阿伐曲泊帕的安全性在儿科人群中具有较好保证。　　研究贡献与意义　　阿伐曲泊帕作为一种有效的口服TPO-RA药物，为儿童和青少年ITP患者提供了新的治疗选择，尤其适用于病程超过6个月且既往治疗无效的患者。与目前可用的其他治疗方案相比，阿伐曲泊帕的特点如下：　　便捷性：每日一次口服，适应儿童饮食条件，可与食物同服;　　显著疗效：无论是在持续血小板应答还是替代主要终点上都表现优越;　　安全性良好：未发现重大安全隐患，且不良事件可控。　　总结：阿伐曲泊帕对儿科ITP的潜力　　通过这项IIIb期研究，阿伐曲泊帕被证明是一种对儿童ITP患者有显著疗效且安全性高的治疗选择。该药物填补了儿科ITP治疗中的重要空白，为该患者群体带来了更多希望。未来，随着相关临床试验数据的进一步积累，阿伐曲泊帕有望在儿科ITP治疗中广泛应用，显著改善患者的生活质量。

　　2025年9月10日，诺华宣布其全球首创的口服补体B因子抑制剂——盐酸伊普可泮胶囊(商品名：飞赫达)正式获得中国国家药品监督管理局批准，用于治疗存在疾病快速进展风险的原发性免疫球蛋白A肾病(IgA肾病)成人患者。这款新药旨在显著降低患者的蛋白尿水平，为中国IgA肾病患者提供了全新的治疗选择。　　飞赫达：首创靶向补体旁路途径的小分子抑制剂　　伊普可泮是一款first-in-class补体因子B(CFB)抑制剂，通过抑制补体旁路途径来控制C5末端通路，同时调节血管内溶血与血管外溶血。相比于传统抗C5抗体，伊普可泮弥补了抗体治疗的不足，并为患者提供了单药口服的便利。　　此前，飞赫达已在中国获批以下三项适应症：　　治疗既往未接受过补体抑制剂的阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)成人患者;　　用于接受补体抑制剂治疗的PNH患者;　　治疗成人C3肾小球病(C3G)以降低蛋白尿水平。　　III期临床研究：显著改善IgA肾病患者的蛋白尿　　飞赫达在治疗成人IgA肾病的疗效获得了多项临床试验证据支持。在一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究(APPLAUSE-IgAN研究)中，研究团队重点评估了伊普可泮对IgAN患者的尿蛋白/肌酐比值(UPCR)和肾小球滤过率(eGFR)的影响。　　研究设计：200mg飞赫达每日口服2次，疗效随访9个月，长期观察24个月内的eGFR年化总斜率作为评价指标。研究入组患者的基线eGFR≥30mL/min/1.73m²，部分肾功能严重受损(eGFR 20-30mL/min/1.73m²)的患者也被纳入。　　关键结果：　　在接受伊普可泮治疗的患者中，蛋白尿水平下降了38.3%，显著优于安慰剂组(p<0.0001);　　纳入443例患者的安全性分析显示，伊普可泮的安全性与既往研究一致，总体耐受性良好，患者发生不良反应较轻微。　　创新药物为中国肾脏病治疗带来新曙光　　原发性免疫球蛋白A肾病(IgA肾病)是最常见的原发性肾小球肾炎之一，而尿蛋白的持续升高是疾病进展为慢性肾衰的重要标志。传统治疗手段虽能部分控制症状，但对于快速进展型患者，其疗效仍然有限。飞赫达的获批为该类患者提供了新型治疗方案，帮助延缓疾病发展、改善生活质量。　　诺华肾脏疾病领域布局再提速　　飞赫达的成功上市，标志着诺华加速在肾病领域的创新药物布局。继今年早些时候两款核心药物的三个适应症获批后，诺华持续兑现其承诺，以满足更多中国肾脏疾病患者的紧迫医疗需求。未来，随着更多临床数据积累与适应症拓展，飞赫达有望在中国及全球肾病领域发挥更大的影响力。　　诺华表示，飞赫达的推出不仅巩固了公司在肾病领域的市场地位，也彰显了其致力于生命科学创新、加速全球药物可及性的决心和行动力。

　　2025年9月9日，强生宣布其创新产品INLEXZO(吉西他滨膀胱内释放系统，TAR-200)正式获得FDA批准上市。INLEXZO适用于治疗拒绝或不符合根治性膀胱切除术、卡介苗(BCG)无应答、伴原位癌(CIS)、伴或不伴乳头状肿瘤的非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)成人患者。这款突破性疗法为希望保留膀胱的患者提供了全新的治疗选择。　　INLEXZO：个性化膀胱内药物释放疗法　　INLEXZO由Taris Biomedical开发，该公司于2019年被强生收购。作为一种膀胱内药物释放系统(iDRS)，INLEXZO能够缓释抗癌药物吉西他滨到膀胱内，在局部环境下直接抑制癌细胞增殖。该系统设计简单，可通过导尿管和管心针在几分钟内完成植入，无需全身麻醉或额外监测，极大减轻了患者治疗过程中的负担。　　关键临床试验的积极结果支持获批　　FDA此次批准主要基于IIb期SunRISe-1临床试验的积极成果。该试验是一项单臂、开放标签研究，专门评估INLEXZO在BCG无应答、拒绝或不符合根治性膀胱切除术的伴CIS、伴或不伴乳头状肿瘤的NMIBC患者中的疗效与安全性。　　主要终点：任何时间点的完全缓解(CR)率。　　次要终点：缓解持续时间(DOR)。　　研究结果显示，接受INLEXZO治疗的患者中有82.4%获得完全缓解(CR)，即治疗后未检测到癌症迹象。此外，51%的患者在治疗后至少一年保持完全缓解，表现出较强的持久性效果。　　常见不良反应与安全性评估　　在临床试验中，INLEXZO显示良好的安全性，但部分患者出现一定的不良反应(发生率≥15%)，包括尿频、尿路感染、排尿困难、尿急等泌尿系统症状，以及其他全身性副作用如血红蛋白水平降低、血尿、肌酐升高等指标变化。这提示临床使用时需对相关副作用进行规范管理。　　NMIBC治疗的现状与需求　　非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)是一种不侵袭性膀胱癌，可分为低、中、高风险类型，其中合并原位癌(CIS)的患者约占10%。目前卡介苗(BCG)是NMIBC的一线治疗，但部分患者对BCG疗法无应答，导致疾病难以根治。对于BCG失败病例，国际指南通常推荐根治性膀胱切除术。然而，该手术对患者风险较高，其术后死亡率达到3%-8%，且许多老年患者可能因身体状况不适合接受如此激烈的手术。INLEXZO的上市为这些不适合手术的患者提供了更安全、更方便的治疗选择。　　专家观点：创新疗法燃起希望　　强生执行副总裁兼创新制药全球主席Jennifer Taubert表示：“INLEXZO的获批上市，标志着膀胱癌治疗进入了一个新阶段。过去40多年来，NMIBC领域治疗手段的进展十分有限，但这款首创疗法燃起了患者希望，为他们提供了保留膀胱的新选择，意义非凡。”　　未来展望　　INLEXZO的上市为NMIBC患者提供了一种非侵入性、具备高缓解率且安全性良好的治疗方法。作为一款突破性创新产品，它不仅填补了治疗空白，也为不适合手术的患者带来了切实的益处。随着更多临床数据积累，INLEXZO或将在膀胱癌治疗领域发挥更大的潜力，为全球更多患者创造健康奇迹。

　　随着肿瘤免疫治疗的快速发展，癌症治疗取得了一些显著进展，但仍然有很多患者面临疗效不佳的问题。CD8⁺ T 细胞作为免疫系统对抗肿瘤的“主力军”，其功能受复杂的代谢过程调控。最新的研究发现，葡萄糖不仅提供能量支持T细胞，还通过糖鞘脂(GSL)合成增强其抗癌能力，这一机制为肿瘤免疫治疗提供了全新的靶点。　　葡萄糖代谢与糖鞘脂合成的关系　　《Cell Metabolism》杂志上的研究表明，葡萄糖代谢在CD8⁺ T细胞中的作用远超以往的认知。传统上，葡萄糖被认为通过糖酵解(glycolysis)为CD8⁺ T细胞提供能量和合成原料，但本研究发现，葡萄糖还会转化为尿苷二磷酸葡萄糖(UDP-Glc)，并作为糖鞘脂合成的核心前体。　　通过¹³C稳定同位素示踪技术，研究人员观察到，在李斯特菌感染小鼠模型中，CD8⁺效应T细胞中的糖鞘脂总量比静息T细胞高出3-4倍，且这些糖鞘脂在T细胞活化过程中迅速合成和更新。这一发现表明，糖鞘脂合成在T细胞抗肿瘤功能中起着重要作用。　　糖鞘脂对T细胞功能的影响　　研究还揭示，糖鞘脂在维持T细胞膜的“脂质筏”结构中扮演关键角色。脂质筏是T细胞受体(TCR)信号传导的“信号平台”，它对T细胞的功能至关重要。当糖鞘脂合成受阻时，T细胞的脂质筏结构受到影响，导致TCR信号传导的紊乱，进而影响杀伤分子(如颗粒酶、穿孔素等)的合成，削弱T细胞的抗肿瘤能力。　　基因敲除与药物抑制的实验结果　　研究团队通过基因编辑和药物干预来验证糖鞘脂的作用。在小鼠模型中，敲除糖鞘脂合成关键酶UGCG后，CD8⁺ T细胞中的糖鞘脂合成显著减少，T细胞的增殖能力和抗肿瘤功能大幅下降。在体外实验中，使用UGCG抑制剂(如Eliglustat)处理T细胞时，T细胞的增殖率下降，且细胞毒性标志物颗粒酶B(GZMB)的表达减少。　　进一步的体内抗肿瘤实验表明，UGCG缺失的CD8⁺ T细胞在黑色素瘤小鼠模型中的肿瘤生长速度明显加快，小鼠的生存期缩短，肿瘤浸润的T细胞中GZMB阳性细胞比例下降，表明糖鞘脂的合成对CD8⁺ T细胞的抗肿瘤作用至关重要。　　糖鞘脂合成：抗癌治疗的新靶点　　这一研究首次揭示，葡萄糖依赖的糖鞘脂合成是CD8⁺ T细胞发挥抗癌作用的“代谢检查点”。当这一途径被阻断，T细胞无法充分发挥杀伤癌细胞的功能，虽然它们能够渗透到肿瘤组织中，却无法有效执行抗癌任务。因此，调控糖鞘脂合成途径(例如补充UDP-Glc前体或激活UGCG活性)可能增强T细胞的抗癌能力。　　然而，研究也警示，在肿瘤免疫治疗中，使用糖鞘脂合成抑制剂(如Eliglustat)可能会影响T细胞的抗肿瘤功能，因此需要谨慎使用。　　展望：补充糖鞘脂合成原料或成关键策略　　未来的研究可能会集中在如何为肿瘤微环境中的CD8⁺ T细胞“补充”糖鞘脂合成所需的原料，进而提高免疫检查点抑制剂的疗效。这一新发现为肿瘤免疫治疗提供了新的研究方向，可能成为未来提高免疫治疗效果的重要策略。　　结语　　葡萄糖代谢在T细胞抗癌功能中的作用为肿瘤免疫治疗提供了新思路。糖鞘脂合成作为T细胞功能的关键因素，未来可能成为提升免疫疗法疗效的靶点。

　　2025年8月6日，迪哲医药宣布，其自主研发的全球首创LYN/BTK双靶点抑制剂DZD8586获得美国食品药品监督管理局(FDA)授予的“快速通道认定”(Fast Track Designation，FTD)。该药物主要用于治疗既往接受过至少两线治疗(包括BTK抑制剂和BCL-2抑制剂)的复发难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)及小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)成人患者。　　CLL/SLL患者面临的治疗挑战　　复发难治性CLL/SLL患者通常在接受共价或非共价BTK抑制剂和BCL-2抑制剂后，易出现耐药。当前，复发的主要机制包括C481X BTK突变和非BTK依赖性BCR信号通路的激活。尽管一些BTK降解剂在早期研究中表现出潜力，但临床试验已经发现其耐药突变，且相关毒副作用可能会限制长期应用。因此，市场亟需新的治疗方案。　　DZD8586：全球首创LYN/BTK双靶点抑制剂　　DZD8586是迪哲医药研发的一款双靶点抑制剂，能够同时抑制BTK依赖性及非依赖性BCR信号通路，并有效克服BTK降解剂的耐药突变。此外，DZD8586对TEC家族其他成员具有高度选择性。此次获得FDA的“快速通道认定”，基于该药物在I/II期临床研究中的优秀表现，特别是在治疗多次治疗失败的复发难治性CLL/SLL患者中的显著效果。　　临床研究成果突出，客观缓解率高达84.2%　　DZD8586的I/II期临床研究结果显示，治疗既往接受过共价/非共价BTK抑制剂、BTK降解剂或BCL-2抑制剂的患者，客观缓解率(ORR)高达84.2%。即便是携带经典BTK耐药突变(如C481X)或其他BTK突变的患者，也观察到了明显的肿瘤缓解。研究预计，9个月缓解持续时间(DOR)率为83.3%。此外，DZD8586的安全性良好，未见重大不良反应。　　DZD8586的临床潜力获得高度认可　　迪哲医药创始人兼首席执行官张小林博士表示：“DZD8586获得FDA‘快速通道认定’是对其临床潜力的高度认可。我们期待继续与FDA密切沟通，加速推进DZD8586的全球临床开发，尽早为患者带来突破性治疗新选择。”　　快速通道认定的意义与前景　　FDA的“快速通道认定”旨在加快严重疾病和未满足治疗需求的新药研发。一旦新药获得该认定，它将享有一系列加速研发和审评的政策，帮助新药尽快进入市场，为患者带来更多治疗选择。DZD8586作为一种具有创新性的治疗方案，未来有望大大提高复发难治性CLL/SLL患者的治疗效果，填补当前治疗领域的空白。　　总结　　DZD8586的“快速通道认定”为其后续的全球临床开发提供了强有力的推动力。该药物不仅有望为复发难治性CLL/SLL患者带来新的治疗选择，还可能成为BTK抑制剂领域的重要突破，推动临床治疗向前发展。随着进一步的临床研究和全球合作，DZD8586的成功上市有望为临床肿瘤学领域带来深远的影响。

　　2025年7月16日，《Nature Medicine》刊登了一项来自中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队的重要研究成果。该研究聚焦于恒瑞医药开发的CLDN18.2靶向抗体偶联药物(ADC)——SHR-A1904，在晚期胃癌和胃食管连接部腺癌患者中的一期临床试验数据，标志着中国自主研发的ADC药物再次取得国际认可。　　CLDN18.2：胃癌治疗的新兴靶点　　CLDN18.2(紧密连接蛋白18.2)是一种在正常胃上皮中存在但在肿瘤细胞恶性演变后暴露于表面的膜蛋白。由于其在胃癌组织中的高表达以及在正常组织中的有限分布，CLDN18.2成为胃癌和胃食管连接部腺癌的重要靶点。　　SHR-A1904：创新型ADC构建，三部分组成　　SHR-A1904是由恒瑞医药自主研发的一款抗体-药物偶联物(ADC)，由以下三部分构成：　　针对CLDN18.2的单克隆抗体　　可裂解肽键连接器　　负载DNA拓扑异构酶I抑制剂的细胞毒有效载荷　　这一结构设计旨在精准定位肿瘤细胞并释放毒素，提升抗癌效率同时减少对健康组织的损伤。　　一期临床结果：展现初步疗效与可控安全性　　该项first-in-human试验共纳入了95名CLDN18.2阳性、晚期或转移性胃癌/胃食管结合部腺癌患者，对SHR-A1904的安全性、耐受性、药代动力学及初步疗效进行了评估。　　剂量递增阶段(0.6–8.0 mg/kg)：4.8mg/kg组出现2例剂量限制性毒性，6.0mg/kg组出现1例胃黏膜损伤。　　最大耐受剂量未达，进入扩展阶段选用6.0和8.0 mg/kg两剂量。　　疗效数据亮眼，8mg/kg组ORR达25%　　在可评估患者中，6.0mg/kg组确认的客观缓解率(ORR)为24.2%，8.0mg/kg组为25.0%。**中位无进展生存期(PFS)**分别为5.6个月与5.8个月，显示出稳定且积极的抗肿瘤活性。　　不良反应可控，未见治疗相关死亡　　所有受试者均出现一定程度的治疗相关不良事件(TRAEs)：　　最常见副作用包括：贫血(75.8%)、恶心(67.4%)、低白蛋白血症(64.2%)和白细胞减少(58.9%)　　共有59例(62.1%)出现≥3级不良事件　　未报告治疗相关死亡事件　　这说明该药物在高表达CLDN18.2的胃癌人群中具备良好的耐受性。　　中山大学团队领衔，彰显中国原创科研实力　　该研究由徐瑞华教授领衔，邱妙珍任共同通讯作者，阮丹云、吴灏祥、罗素霞(河南省肿瘤医院)、黄文雯为共同第一作者，进一步展示了中山大学肿瘤防治中心在肿瘤临床研究中的领导地位。　　小结：CLDN18.2-ADC或将开辟晚期胃癌治疗新路径　　SHR-A1904在本次临床试验中展现出积极的疗效信号与可控的安全特性，为CLDN18.2阳性胃癌患者提供了新的治疗希望。未来值得在更大样本和多中心研究中深入验证，为胃癌临床治疗带来更多变革性进展。