2025年8月11日，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心陈跃军研究员、复旦大学脑科学研究院熊曼研究员团队在《Cell Stem Cell》上发表了一项重要研究成果，题为“Human stem cell-derived A10 dopaminergic neurons specifically integrate into mouse circuits and improve depression-like behaviors”。研究团队开发了一种从人类多能干细胞(hPSC)中高效分化生成A10亚型中脑多巴胺能神经元(A10 mDA)的方法，并证实这些分化的神经元在动物模型中能够特异性整合进大脑回路，改善抑郁和焦虑样行为。这一研究为神经精神疾病的细胞治疗提供了重大新靶点与新策略。
A10多巴胺能神经元的核心作用
1. 中脑多巴胺能神经元(mDA)的亚型分类
中脑多巴胺神经元(mDA)主导着包括情绪调控、自主运动、奖赏与动机等关键行为功能。在解剖学上，这些神经元被分为三种主要亚型：A8、A9和A10。其中，A10亚型神经元投射到包括伏隔核(NAc)、杏仁核(AMY)和前额叶皮质(mPFC)等脑区，在奖赏、动机和情绪调控中发挥核心作用。
2. 抑郁症中的A10 mDA功能障碍
研究表明，A10 mDA功能障碍与精神分裂症和抑郁症等精神疾病密切相关，尤其在与动机、压力应对等行为相关的神经回路中扮演重要角色。靶向A10 mDA的研究为精神疾病治疗提供了关键方向。
从多能干细胞高效分化A10 mDA
多能干细胞(hPSC)，包括胚胎干细胞(ESC)和诱导多能干细胞(iPSC)，具有分化出多种细胞类型的潜力，被广泛应用于再生医学和疾病建模。此前已有研究成功从hPSC中分化出A9 mDA，用于帕金森综合症等神经退行性疾病的治疗。然而，A10 mDA的分化效率较低，成为研究的技术难点。
在此次研究中，研究团队创造性地通过Notch信号抑制剂、胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)和抗坏血酸(AA)结合的分化策略，显著提升了A10 mDA的分化效率。这些由hPSC分化生成的中脑多巴胺能神经元表现出A10亚型的独特基因表达谱和电生理特性，克服了此前分化过程中亚型特异性不足的问题。
移植A10 mDA改善抑郁样行为
1. 特异性整合进脑回路
研究发现，移植到伏隔核(NAc)的小鼠大脑中的分化A10 mDA能够精准投射到内源性靶区，重建中脑-皮层边缘多巴胺回路。这种特异性整合效应证实了A10 mDA在神经网络中的关键作用，并进一步巩固了其作用机制的科学依据。
2. 显著改善抑郁与焦虑样行为
在正常小鼠模型中，激活移植的A10 mDA诱导了显著的抗焦虑表型。更重要的是，在抑郁症模型小鼠中，小鼠行为学指标(如活动动机、应激反应)得到显著改善，抑郁样行为显著缓解。这表明A10 mDA在调节情绪行为中的功能修复潜力。
研究亮点
高效分化方法：首次开发出利用hPSC高效生成具有生理功能特异性的A10 mDA神经元。
Notch信号调控：证实Notch信号抑制在驱动A10 mDA特化中的重要性，为后续研究提供了技术路线参考。
回路重建能力：移植的A10 mDA能够特异性重建中脑-皮层边缘多巴胺通路，并发挥抗焦虑、缓解抑郁表型的作用。
细胞治疗前景：为抑郁症和其他精神疾病提供面向细胞替代疗法的新策略。
对神经精神疾病治疗的启示
为抑郁症研发提供新靶点
此次研究证明了A10 mDA在精神疾病治疗中的独特潜力，可作为未来神经细胞疗法开发的重要靶细胞类型。
人类干细胞应用的进一步拓展
利用hPSC分化生成特异性神经元，为疾病模型构建和药物筛选提供了技术支持，也推进了多能干细胞在精神疾病和再生医学领域的应用。
细胞疗法的临床转化潜力
高效生成A10 mDA并验证其在动物模型中的作用，为未来基于干细胞技术的抑郁症治疗开辟了新道路。
结语
通过高效分化A10亚型中脑多巴胺能神经元并验证其在抑郁症模型小鼠中的功能，此次研究为基于神经元亚型的精神疾病治疗提供了坚实基础，并突显了人多能干细胞在再生医学中的广阔应用潜力。未来，这一研究方向有望促进更多针对精神疾病的细胞治疗策略开发，为患者带来全新治疗选择。
