青少年睡眠延迟障碍：ADHD与RLS的隐秘共谋

　　你有没有过这样的体验?深夜听到楼道传来异常脚步声，心跳骤然加快;而收到外卖送达提醒时，却感到愉悦满足。这种截然不同的反应背后，是大脑内一套复杂且精细的信息处理机制。　　世界卫生组织数据显示，全球约有近10亿人遭受焦虑、抑郁等精神障碍困扰。这类疾病的核心问题，常常是大脑对外界刺激“意义”的评估出现了偏差。那么，健康的大脑是如何识别、分类并处理这些刺激，进而引导我们的行为决策的呢?　　前额叶皮层的三条独立“信息高速公路”　　近期，《Nature》刊载了一项来自哥本哈根大学等单位的突破性研究。他们通过先进的体内钙成像技术，在自由活动的小鼠脑中首次观察到背内侧前额叶皮层(dmPFC)神经元如何独立同时地处理刺激的三大核心属性：　　显著性——刺激的引人注意程度(如响亮刺耳的警报声)　　效价——刺激带来的情绪色彩(正向或负向)　　价值——刺激的行为驱动力大小(行动的激励程度)　　研究显示，dmPFC内部具备三个并行工作的“通道”，分别对上述不同属性进行独立编码，就像城市的三条交通车道，确保信息互不干扰，从而高效处理复杂环境。举例来说，捕食者发出的声音会同时激活“高显著性”、“负效价”和“高价值”通路，快速促使小鼠逃跑。　　神经网络如何编码外部刺激?　　研究者让雄性小鼠将不同声音与奖励(糖水)或惩罚(轻微气流)关联起来。经过训练后，实时监测小鼠听到这些声音时dmPFC神经元的活动，发现神经元群体的反应模式呈现独立而有序的结构，正是根据刺激的重要性进行编码。相同脑区内，不同神经元亚群负责具体的“价值”、“效价”与“显著性”，信息沿彼此垂直的维度排列，形成清晰的解码几何结构。　　这表明，大脑核心区域不是简单把各种情绪信息混为一谈，而是通过分流机制精准处理，确保决策的快速与灵活。　　对人类精神健康的启示　　尽管该研究基于小鼠模型，但其揭示的基本神经编码原则对人类大脑同样适用，尤其是前额叶皮层在复杂决策中的关键作用。研究人员指出：　　当评估机制失衡时，可能产生焦虑症(高估威胁)、成瘾行为(高估奖励)或抑郁症(低估正反馈)等精神障碍。　　明确了“价值”、“显著性”和“效价”三条信息通道的分离，为治疗提供了精准靶点。未来精神疾病的干预或能针对某一通道异常进行专门调节，避免粗放式调控脑区带来的副作用。　　未来研究方向与精准精神医学前景　　该研究是理解情绪与动机神经环路的里程碑。科学家计划进一步探讨：　　这三条信息通道在大脑发育过程中如何形成;　　它们与杏仁核、伏隔核等其他关键脑区如何协作产生行为指令;　　在焦虑、抑郁等疾病模型中，通道编码结构是否发生扭曲变形。　　长远来看，这些发现有望推动精准精神医学的发展，实现风险的早期筛查与精准干预，甚至通过神经调控手段带来更温和、更有效的治疗方式。　　总结：大脑的“三车道”高速公路与精神健康　　我们的前额叶皮层就像城市的交通指挥中心，其内部设置了三条并行不悖的信息通道，分别负责“危险警报”、“奖励通知”等不同维度的信号处理。理解和维护这套“交通规则”，不仅赞叹于大脑的精妙设计，也为修复因“交通混乱”导致的精神疾病点亮了希望之灯。未来，借助这项基础性研究成果，精神疾病的治疗或将迈入一个全新阶段，实现更细致、更高效的干预手段。

　　阿尔茨海默病(AD)的免疫疗法在减缓甚至逆转疾病进展方面显示出巨大潜力，但其副作用之一——淀粉样蛋白相关成像异常(ARIAs)——引发了广泛关注。2025年8月7日，Denali治疗公司的Y. Joy Yu Zuchero团队在《Science》杂志在线发表了题为《转铁蛋白受体靶向抗淀粉样蛋白抗体增强脑递送并减轻ARIA》的研究，提出一种创新的抗体运输载体(ATVcisLALA)，有望提高脑内药物递送效率，同时降低安全风险。　　ATVcisLALA：改良的抗体运输载体优化脑部生物分布　　该研究采用不对称Fc突变技术，设计出靶向转铁蛋白受体(TfR)的抗体输送系统ATVcisLALA。该载体能显著减轻对TfR的负荷，同时保持抗淀粉样蛋白-β(Aβ)效应功能。实验结果显示，ATVcisLALA携带的抗Aβ抗体在小鼠脑内呈现广泛分布，增强了对实质性β淀粉样斑块的靶向结合，显著减少了ARIA样病变和血管炎症的发生。　　转铁蛋白受体：血脑屏障穿透的关键靶点　　生物药物穿越血脑屏障的难度是神经系统疾病治疗的主要障碍。转铁蛋白受体作为血脑屏障上高度表达的蛋白，为抗体药物的脑内输送提供了理想载体。此前研究已展示利用TfR结合的运输载体(TV)可有效增加蛋白药物在脑内的暴露率和扩散范围。此项研究在此基础上，利用不对称Fc突变优化了该运输载体，减轻了血液学负担，增强了药物安全性。　　ATVcisLALA改善脑内药物分布，降低血管炎症风险　　值得关注的是，传统抗Aβ抗体经常在富含血管淀粉样蛋白的动脉分布区聚集，可能诱导局部炎症及ARIA。相比之下，ATVcisLALA介导的抗体主要通过毛细血管激活血脑屏障，减少了在动脉位置的富集。这一改变在5xFAD阿尔茨海默病小鼠模型中，几乎完全避免了伴随抗体治疗常见的ARIA样病变和血管炎症。　　专家观点与未来展望　　2025年8月同期，温州医科大学宋伟宏团队也在《Science》发表了关于改善AD免疫治疗的展望文章，系统评述了基于受体介导转运的脑内递送策略，强调该方法有望提升治疗效果和安全性能。他们认为，ATVcisLALA平台的成功有助于推动下一代阿尔茨海默病免疫药物研发。　　结论　　综上所述，ATVcisLALA作为一种创新的抗体运输载体，通过优化血脑屏障转运机制，显著增强了抗淀粉样蛋白-β抗体在脑内的分布及靶向能力，同时有效降低了抗体治疗相关的安全风险。该技术的突破有望推动阿尔茨海默病免疫治疗迈入更高效、更安全的新阶段，成为未来治疗的有力工具。

　　乳腺癌是全球女性中最常见且致死率最高的恶性肿瘤之一。研究表明，孕激素及其受体(PR)在乳腺组织中扮演着关键的信号调控角色。PR不仅参与干细胞和祖细胞的增殖，还可能通过旁分泌机制增加乳腺癌的发生风险。　　多项流行病学研究发现，长期补充孕激素会显著提高乳腺癌的发病率;而在动物实验中，阻断PR信号或其下游通路可明显抑制乳腺组织的癌变过程。这些发现引发了一个重要问题：孕激素受体能否成为乳腺癌一级预防的有效干预靶点?　　曼彻斯特团队的突破：12周干预显示积极信号　　英国曼彻斯特大学的研究团队近日在《Nature》杂志发表了一项早期临床试验结果。研究纳入了24名因家族史被判定为乳腺癌高风险的绝经前女性，平均年龄39岁。受试者接受了为期12周的孕激素受体拮抗剂——醋酸乌利司他(Ulipristal Acetate)治疗。　　结果令人振奋：治疗后，乳腺上皮细胞增殖显著降低(Ki67阳性率由8.2%降至2.9%)，黄体酮水平下降至3 nmol/L以下。组织分析显示，乳腺小叶上皮面积及腺泡体积均减小，管腔祖细胞活性明显减弱。同时，患者整体耐受性良好，未出现3级或4级不良反应。　　改变乳腺微环境：从分子层面降低癌变风险　　乳腺癌风险与乳房X线密度密切相关。高密度乳腺组织中富含上皮细胞、成纤维细胞及胶原蛋白，其交联结构会增强组织硬度并促进癌变。　　研究者通过转录组分析发现，醋酸乌利司他可显著下调胶原蛋白基因的表达，减少成纤维细胞与基底细胞的信号交流，从而改变乳腺基质的结构和力学特性。这种微环境的重塑，削弱了管腔祖细胞的增殖潜能，降低了癌前细胞被激活的可能性。　　换言之，PR拮抗剂不仅抑制了激素驱动的上皮细胞增生，还间接“软化”了乳腺组织环境，为癌变的发生设置了新的屏障。　　黄体期：乳腺癌风险的关键“窗口期”　　值得注意的是，所有组织活检均安排在黄体期进行，这是乳腺上皮细胞最活跃的阶段。研究显示，正是在这一时期，孕激素信号的活性最高，乳腺组织的可塑性最强。因此，黄体期或许正是乳腺癌预防干预的理想时机。　　在PR拮抗剂的作用下，这一时期的激素信号被有效压制，从而减缓乳腺细胞的增殖节奏，为高风险人群提供潜在保护。　　未来展望：从短期干预到长期防控　　虽然这项临床研究样本量较小且干预周期短，但结果为孕激素受体拮抗剂在乳腺癌一级预防中的应用提供了有力的科学依据。未来的研究仍需回答几个关键问题：　　长期使用PR拮抗剂的安全性如何?　　是否能够真正降低乳腺X线密度并长期降低发病率?　　不同人群(如不同年龄或激素状态)对该疗法的反应是否存在差异?　　科研团队表示，后续研究将进一步验证醋酸乌利司他在更大规模人群中的有效性，并探索如何通过精准干预实现乳腺癌的早期防控。　　结语　　这项来自曼彻斯特大学的临床研究揭示了一个全新的预防思路：通过阻断孕激素受体信号通路，可在分子和结构层面同时削弱乳腺癌的发生基础。未来，PR拮抗剂有望成为高危女性乳腺癌一级预防的重要候选方案，为全球乳腺癌防控提供新的希望。

　　肠道微生物群在癌症治疗中的作用越来越受到关注。特别是在 免疫检查点抑制剂(ICI) 的应用中，肠道微生物的动态变化被发现可能与患者的治疗反应和预后相关。然而，肠道微生物在局部晚期肺癌患者接受 同步放化疗(CRT) 和 免疫检查点抑制剂巩固治疗 中的作用仍不明确。2025年10月14日，中国医学科学院肿瘤医院毕楠教授，北京协和医学院崔明教授，以及郑州大学附属肿瘤医院葛红教授等人，在《Cell》子刊《Med》上发表了题为 “Gut microbiota predictive of the efficacy of consolidation immunotherapy and chemoradiotherapy toxicity in lung cancer” 的研究，揭示了肠道微生物群在肺癌患者治疗中的潜在预示作用。　　研究发现：肠道微生物群影响肺癌治疗效果与肺毒性　　在这项研究中，研究团队通过 16S rRNA 测序 对 局部晚期肺癌患者 在接受同步放化疗(CRT)与免疫检查点抑制剂(ICI)治疗后的肠道微生物群进行了长期追踪，探索其与治疗效果和肺毒性之间的关系。研究发现，肠道微生物群的多样性与患者的无进展生存期(PFS)密切相关，且与治疗后产生的肺毒性也有明显联系。具体结果如下：　　在传统的放化疗治疗中，肠道微生物群的构成变化不大。　　然而，在放化疗联合免疫检查点抑制剂治疗的情况下，肠道微生物的多样性出现明显变化。长PFS患者在治疗初期显示较高的肠道微生物多样性，但在治疗过程中有所下降;短PFS患者则保持较为稳定的微生物群多样性。　　嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila)与生存期的关系　　更为显著的是，嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila，简称Akk菌)的丰度变化被发现与患者的生存预后密切相关。在放化疗联合免疫检查点抑制剂治疗后，Akk菌的丰度显著升高，而这种增加与患者 无远处转移生存期的延长 相关。研究表明，Akk菌的丰度变化不仅可以作为 生存结局的预后指标，还能够预测患者是否能够获得更好的生存期。　　此外，Akk菌的变化模式还与治疗相关肺炎的发生密切相关。特别是在那些 产生严重肺毒性的患者 中，肠道微生物群表现出不同的特征，这也为 肺毒性预测 提供了新的研究思路。　　研究核心发现　　该研究的核心发现如下：　　Akk菌在放化疗后的丰度升高：这一变化与患者生存期延长及无远处转移生存期相关。　　肠道微生物多样性下降：长无进展生存期的患者在治疗过程中肠道微生物多样性有所下降，而短期PFS患者则维持稳定的微生物群。　　肠道微生物群与肺毒性：患者治疗后若发生严重肺毒性，其肠道微生物群特征显著不同，这可能为早期预测肺毒性提供线索。　　临床意义：肠道微生物群作为潜在的预测指标　　总的来说，该研究强调了 肠道微生物群在局部晚期肺癌患者接受放化疗和免疫检查点抑制剂联合治疗中的潜在预测价值。相较于单纯的放化疗，放化疗联合免疫检查点抑制剂治疗 可为患者带来更显著的临床获益，而 肠道细菌Akk菌的动态变化 则为预判患者的生存期提供了新的思路。此外，这一发现也为 免疫疗法与肠道微生物群互动机制 的研究提供了更多的线索，未来可能帮助开发更加精准的治疗策略，提高晚期肺癌患者的生存质量。　　结语：肠道微生物群或将成为癌症治疗新预判工具　　这项研究的发现不仅为 肺癌治疗 提供了新的生物标志物，也为其他类型癌症的治疗效果与副作用预测开辟了新的方向。未来的研究可能会进一步深入肠道微生物与癌症免疫治疗之间的关系，从而开发出更为个性化的治疗方案，改善患者的治疗体验和生存质量。

　　10月14日消息显示，国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)官网披露，荣昌生物自主研发的创新药——泰它西普(Tefelis，BLyS/APRIL双靶点融合蛋白)，已递交新的适应症申请。业内推测，该申报用于治疗具有进展风险的原发性免疫球蛋白A(IgA)肾病成人患者，目标在于显著降低蛋白尿水平。值得关注的是，该适应症此前已被纳入优先审评通道。　　III期临床研究结果积极：蛋白尿显著下降　　据悉，今年8月，泰它西普治疗原发性IgA肾病的国内III期临床试验A阶段已顺利达到主要研究终点。　　这项试验为多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究(n=318)，分为A、B两个阶段，评估泰它西普(240mg，皮下注射，每周一次)在标准治疗基础上对IgA肾病患者的疗效与安全性。　　研究显示：　　在39周治疗时点，泰它西普组患者的24小时尿蛋白/肌酐比(UPCR)较基线下降约55%(P<0.0001);　　同时药物表现出良好的耐受性与安全性，未见明显严重不良反应。　　这一结果表明，泰它西普在改善IgA肾病患者蛋白尿水平方面具有显著疗效，为后续上市奠定了坚实基础。　　IgA肾病发病率高，治疗需求迫切　　原发性IgA肾病是全球最常见的原发性肾小球疾病之一。根据弗若斯特沙利文的数据，到2030年，全球IgA肾病患者预计将超过1000万人，其中中国患者约237万人。　　在我国，IgA肾病约占所有肾活检病例的54.3%，其中30%-40%患者最终会发展为终末期肾病(ESRD)，长期依赖透析或肾移植维持生命。然而，针对该病的特异性靶向药物仍极度匮乏，临床治疗多依赖非特异性免疫抑制剂。　　泰它西普的出现，有望成为改变这一困境的“关键药物”。　　全球首创双靶点机制：同时抑制BLyS与APRIL　　泰它西普是全球首款同时靶向B淋巴细胞刺激因子(BLyS)与增殖诱导配体(APRIL)的融合蛋白药物。　　在IgA肾病患者体内，这两种细胞因子水平均显著升高，是驱动疾病发生与进展的重要分子。　　通过同时抑制BLyS与APRIL，泰它西普可实现以下作用机制：　　抑制异常B细胞活化与增殖;　　减少浆细胞数量与免疫球蛋白异常生成;　　阻断免疫复合物在肾小球沉积;　　降低免疫炎症反应，从源头保护肾功能。　　这一“双通道抑制”策略在全球范围内尚属首创，也体现了荣昌生物在自身免疫性疾病领域的创新实力。　　三项已获批适应症，第四项在审中　　目前，泰它西普已在中国获批用于系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎及重症肌无力三大适应症。　　此外，在2025年9月，该药还递交了原发性干燥综合征(pSS)的新适应症上市申请，成为该疾病领域全球首个申报上市的生物药。　　此次针对IgA肾病的新适应症申报，标志着泰它西普正在逐步拓展其在免疫调节与自身免疫疾病治疗领域的临床版图。　　总结：或成IgA肾病治疗新希望　　随着泰它西普III期临床取得积极成果，并进入优先审评阶段，未来有望成为国内首个针对IgA肾病的双靶向创新药。　　业内专家普遍认为，这一突破不仅将改善患者的临床结局，也有助于推动中国自主创新药物全球化布局，为IgA肾病等难治性疾病带来新的治疗希望。

　　2025年10月1日，华奥泰自主研发的1类新药瑞西奇拜单抗注射液(HB0034)上市申请获国家药品监督管理局(NMPA)受理。据悉，这款药物为IgG1型IL-36R靶向人源化单克隆抗体，主要用于治疗成人泛发性脓疱型银屑病(GPP)急性发作。瑞西奇拜单抗已于2025年8月被纳入优先审评程序，同时还曾被美国食品与药品管理局(FDA)授予治疗GPP的孤儿药资格。这一消息标志着国产创新药物在罕见病治疗领域迈出了新步伐。　　GPP：一种罕见且危及生命的炎症性皮肤病　　泛发性脓疱型银屑病(GPP)是一种罕见的系统性皮肤病，可引发全身性炎症反应，表现为全身红斑、脓疱，以及发热、关节痛、肌痛等全身症状。重症GPP患者若不及时治疗，可能导致败血症、多系统器官衰竭，甚至危及生命。基于其严重性，GPP被纳入《第二批罕见病目录》(2023年)，有效治疗急性发作成为首要目标。　　目前，虽然GPP的确切病因尚未完全明确，但研究已表明IL-36信号通路过度激活是这一疾病的核心机制。IL-36与其受体结合后，可引发炎症因子释放、中性粒细胞浸润和脓疱形成。因此，阻断IL-36信号通路成为探索GPP靶向疗法的重要方向。　　瑞西奇拜单抗：国产全新IL-36R靶点抗体　　瑞西奇拜单抗(HB0034)是一款专注IL-36R的靶向单克隆抗体，具有抑制IL-36信号通路的能力。这款药物通过精准阻断IL-36与其受体的结合，从根本上抑制下游的促炎信号级联反应，表现出对GPP急性发作的潜在治疗效果。此次获受理标志着瑞西奇拜单抗有望成为国内首款自主研发的GPP靶向生物药。　　据华奥泰介绍，瑞西奇拜单抗已完成了多个前期研究，包括工艺验证和临床试验，相关数据显示其在疗效和安全性上均表现出一定优势，未来上市后有望填补中国市场在GPP领域的治疗空白。　　佩索利单抗：全球首款获批IL-36R靶向药物　　目前，全球针对IL-36R的药物仅勃林格殷格翰的佩索利单抗(Spesolimab)获批上市，用于成人和青少年GPP发作的治疗。该药物通过特异性阻断IL-36R激活，成功切断疾病发病通路。　　佩索利单抗已获批两种剂型：　　静脉注射制剂：2022年12月，这一剂型获NMPA批准，用于成人GPP发作治疗;　　皮下注射制剂：2024年3月获批，适用于12岁及以上体重≥40kg的青少年和成人GPP患者，可减轻疾病发作频率。　　佩索利单抗的成功应用证明了IL-36R靶向药物对GPP发作的有效控制作用，也为瑞西奇拜单抗的开发奠定了基础。　　未来发展与意义　　瑞西奇拜单抗的上市申请获受理，展示了国产药企在罕见病治疗领域的技术创新能力。作为一款IL-36R靶向药物，瑞西奇拜单抗不仅有望弥补国内GPP治疗领域的空白，也将为中国千余名GPP患者提供新的治疗选择，改善他们的生活质量，并降低疾病相关的死亡风险。　　此外，随着药物研发的深入，瑞西奇拜单抗未来或将探索更多应用范围，包括其他炎症性疾病，为国内外患者带来更大福音。此次研发及上市进程凸显出国产创新药物在国际竞争中的潜力，也为国内生物医药企业在全球市场上的发展提供了重要启示。　　在罕见病治疗领域，靶向疗法的作用越来越受到认可。瑞西奇拜单抗的研发成功不仅推动了我国罕见病用药的技术水平，也显示了中国药企在创新药物研发领域的不断突破和发展。未来，期待瑞西奇拜单抗早日通过审批，为临床带来切实的治疗成效。

　　2025年10月1日，国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)官网显示，华奥泰生物瑞西奇拜单抗(HB0034)已正式申报上市，用于治疗成人泛发性脓疱型银屑病(GPP)急性发作。这一突破性药物的研发进展为罕见病治疗领域贡献了新的选择，也成为国内首款申报上市的自主研发IL-36R抗体产品。　　瑞西奇拜单抗：抗IL-36R单抗的抗炎新疗法　　瑞西奇拜单抗(HB0034)是由华奥泰子公司华博生物开发的一款靶向IL-36受体(IL-36R)的全人源单克隆抗体，其通过抑制IL-36通路来发挥抗炎作用，显著缓解与GPP急性发作相关的炎症反应。截至今年3月，该项目累计研发费用已经超过人民币2亿元，展示了企业对这一罕见病解决方案的高度重视。　　关键性II期研究结果：显著改善急性发作症状　　今年3月，瑞西奇拜单抗针对GPP急性发作的关键性II期研究取得积极结果，研究顺利达到主要终点。试验数据表明：　　皮肤脓疱显著清除：单次静脉给药后，仅1周时间患者皮肤脓疱减少明显，瑞西奇拜单抗组效果显著优于安慰剂组;　　良好的安全性：试验中未出现新的安全性信号，安全性与耐受性表现良好，为其未来在临床实际使用中提供了重要保障。　　这一发现突显了瑞西奇拜单抗在快速控制GPP急性发作方面的潜力，预计将填补国内罕见病治疗的技术空白。　　GPP：危及生命的罕见炎症性皮肤病　　泛发性脓疱型银屑病(GPP)是一种严重且危及生命的罕见病，主要表现为全身红斑、脓疱伴随系统性炎症症状，如发热、关节痛、肌痛等。如果不及时干预，急性发作可能引发败血症、多器官衰竭，甚至死亡。因此，如何快速控制急性发作成为GPP治疗的核心目标。　　GPP已于2023年被纳入中国《第二批罕见病目录》。由于治疗手段有限，目前全球范围内仅有一种药物——抗IL-36R单抗佩索利单抗获批用于GPP治疗，该药已在中国上市。而瑞西奇拜单抗作为国内自主研发药物，若获批将成为国内企业在GPP领域的重要里程碑。　　国内外市场现状：亟需本土创新药物　　在GPP治疗领域，国际药企勃林格殷格翰的佩索利单抗是全球首款获批治疗GPP的IL-36R单抗，并已在国内上市。然而，目前国内尚未有自主研发的同类药物获批上市，对于国产药企而言，这既是挑战，更是机会。瑞西奇拜单抗作为华奥泰的创新成果，将有望打破这一局面，为中国罕见病治疗提供新的选择，推动罕见病领域的国产创新药崛起。　　未来展望　　随着瑞西奇拜单抗的上市申请工作推进，华奥泰有望成为国内首个推出IL-36R抗体治疗方案的企业。这不仅能显著提升GPP患者的治疗可及性，还将进一步推动国产药物在罕见病领域实现技术突破。　　未来，华奥泰将继续聚焦严重罕见病的临床需求，加快产品研发与审批速度，为国内外患者提供更多优质治疗选择。同时，瑞西奇拜单抗也有望凭借其显著的疗效和安全性，开辟更广阔的市场，助力中国药企在全球罕见病市场中占据一席之地。

　　癌症依然是人类健康的主要威胁之一。虽然诊疗技术不断进步，但由于癌症类型复杂、机制多样，治疗仍面临巨大挑战。近年来的研究逐渐揭示，细胞周期异常是肿瘤发生的重要驱动力，其中细胞周期蛋白(Cyclin)与细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的异常活化会导致细胞无限增殖，最终引发癌变。因此，靶向细胞周期调控被视为抗癌药物研发的前沿方向。　　Nature最新研究：聚焦Cyclin A/B的RxL基序　　近日，《Nature》刊发了一项来自哈佛医学院等机构的研究成果，题为 “Targeting G1–S-checkpoint-compromised cancerswith cyclin A/B RxL inhibitors”。研究团队提出了一种新策略，开发出能够抑制细胞周期蛋白A和B的RxL基序抑制剂，并在小细胞肺癌(SCLC)中取得了令人鼓舞的效果。　　Cyclin A/B在癌症中的关键作用　　细胞周期蛋白A和B通过与底物蛋白结合，调控细胞增殖和分裂。在小细胞肺癌等肿瘤中，这两类蛋白的活性往往异常增强，从而导致肿瘤细胞快速生长。阻断其功能，可能成为对抗难治性肿瘤的新切入点。　　新型巨环肽抑制剂：高选择性、低毒性　　研究人员设计并合成了一系列口服可利用、细胞可渗透的巨环肽抑制剂，能够特异性结合Cyclin A/B的RxL基序，阻止其与底物相互作用。实验覆盖了多种SCLC细胞系(如NCI-H69、NCI-H1048)及正常成纤维细胞(WI-38)，并通过细胞增殖、流式分析、免疫印迹、基因编辑筛选及动物模型进行验证。　　结果显示，代表性分子CIRc-004对SCLC细胞系表现出显著抑制作用，而对正常细胞的影响有限，显示了良好的选择性和安全性。机制研究表明：　　CIRc-004通过阻断Cyclin A与E2F1结合，导致E2F1异常活化，引发细胞周期停滞和凋亡;　　同时，抑制CyclinB与MYT1的作用，激活纺锤体组装检查点(SAC)，诱导有丝分裂相关死亡。　　在动物实验中，另一分子CIRc-014口服给药后，在化疗耐药的患者来源异种移植(PDX)模型中展现出强劲的抗肿瘤活性，并未观察到明显毒性。　　双重打击：未来治疗新思路　　该研究亮点在于提出了同时抑制Cyclin A和Cyclin B的新策略，以“双靶点”方式对肿瘤细胞施加压力。这类抑制剂不仅具备良好的药代动力学特性，而且在细胞与动物模型中表现出强效抗癌潜力。　　结语：为小细胞肺癌开辟新路径　　小细胞肺癌是一种高度侵袭性且治疗手段有限的肿瘤。哈佛团队开发的Cyclin A/B RxL抑制剂展示了突破性的可能性。未来，如果临床试验证实其有效性和安全性，该类药物有望成为小细胞肺癌及其他难治癌症的重要治疗新武器。

　　靶向蛋白降解(Targeted Protein Degradation, TPD)是一种基于细胞自身蛋白质清除机制的革命性疗法，能够选择性降解至今被视为“不可成药”的致病蛋白。随着研究的深入，它在治疗疑难疾病尤其是难治性癌症方面展现出了非凡潜力。　　近期，由Arvinas公司和辉瑞(Pfizer)联合开发的首款口服PROTAC药物——vepdegestrant，向美国食品药品监督管理局(FDA)递交了新药申请(NDA)，用于治疗特定乳腺癌患者。一旦获批，这种突破性疗法不仅将开创TPD在癌症治疗中的新局面，还可能为众多难治性疾病的治疗方式带来颠覆性变化。　　PROTAC为代表的TPD技术如何实现突破?　　TPD疗法能够突破传统小分子药物的局限性，其核心技术PROTAC(蛋白水解靶向嵌合体)通过诱导疾病相关蛋白与细胞内降解机制接近，实现蛋白质的选择性降解。药明康德联席首席执行官杨青博士在行业媒体STAT上的文章提到，PROTAC疗法通过这一独特机制，为传统药物无法触及的靶点提供了全新解决方案。　　自PROTAC技术诞生以来，相似的“诱导接近”策略已衍生出多种TPD创新分子，包括AUTAC(自噬靶向嵌合小分子)、LYTAC(溶酶体靶向嵌合体)及RIPTAC(调节诱导接近靶向嵌合体)等，它们在癌症、神经系统疾病乃至其他复杂疾病的治疗上，展现了令人振奋的前景。　　TPD药物开发面临的挑战　　尽管TPD疗法前景广阔，但这种技术的药物开发过程充满挑战。TPD分子复杂、结构精巧，因此在合成、靶标结合、稳定性及生物利用度等方面面临诸多困难。由于目前涉足TPD的多为中小型Biotech公司，受限于资源和经验，如何克服多重研发障碍成为了关键。　　CRDMO平台助力TPD研发提速　　面对开发TPD药物的复杂需求，越来越多的Biotech公司选择与拥有一体化解决方案的CRDMO平台(Contract Research, Development, and Manufacturing Organization)合作。在这方面，药明康德无疑是行业领跑者之一。杨青博士指出，利用CRDMO平台，科研人员无需从零搭建基础设施，可充分借助药明康德在药物发现、开发和生产领域的全链条经验，大幅提升研发效率与成本效益，同时还能严格保有核心知识产权。　　早在TPD公司初现时，药明康德已经建立了完整的支持能力，从化合物合成到多步验证技术均拥有丰富经验。根据STAT的报道，目前药明康德已经与超过150家公司在TPD开发的多个环节进行合作，全球每三家开发TPD候选药物的企业中，就有两家与药明康德合作。这种广泛的信任源于其积累的188,000多种复杂TPD化合物的合成经验，其中已有70多种进入临床前候选药物阶段，10多种步入后期开发阶段。　　实例：CRDMO如何解决TPD研发痛点　　杨青博士分享了一例合作案例：一家Biotech公司寻求研发一种复杂的TPD分子，因合成步骤繁复(多达24步)导致药物生产进展缓慢。对此，药明康德一边优化合成路线，将步骤缩短三分之一，同时使用经济可行的催化剂方案，另一边应用喷雾干燥(SDD)技术优化制剂，从而显著提升生物利用度。高效协同的执行力使得项目提前两个月完成，为客户赢得了关键研究时间。　　TPD技术的未来展望　　TPD领域的创新方兴未艾，除了PROTAC，AUTAC、LYTAC、RIBOTAC等新兴策略相继涌现，为癌症以及其他疑难病症提供了新的治疗思路。药明康德的一体化平台，不仅是一种技术支持，更成为推动创新药物从概念迈向临床的重要桥梁。　　杨青博士总结道，新药研发是一个漫长的过程，需要科学研究与高效合作的完美结合。在TPD创新浪潮中，CRDMO不仅加速了研发进程，也为患者带来了更早能够触及的治疗希望。未来，像PROTAC和TPD技术这样的创新疗法，有望彻底改变医药研发和疾病治疗的格局，为全人类的健康创造更多可能。

　　上海肿瘤医院是一所位于上海市徐汇区宜山路170号的综合性肿瘤医院，成立于1972年，是中国最早的肿瘤专科医院之一。该医院是上海市卫生健康委员会指定的肿瘤专科医院，也是上海市医保定点医疗机构。目前，该院拥有一支高素质的医疗团队，配备了先进的医疗设备和设施，为患者提供了全面、专业的医疗服务。　　作为一家肿瘤医院，上海肿瘤医院拥有完整的肿瘤诊疗体系，覆盖了各种肿瘤疾病的诊断和治疗。其临床科室包括肿瘤内科、肿瘤外科、肿瘤放射科、肿瘤化疗科、肿瘤疼痛与康复科等，通过多学科的合作，为患者制定个性化的诊疗方案，为患者提供高效、安全、便捷的医疗服务。　　上海肿瘤医院的医疗技术和设备处于行业领先水平，医院引进了一批高端的医疗设备。例如，医院配备了IMRT、IGRT、VMAT、TOMO、RAPID ARC等高精尖放疗系统，CT、MRI、PET-CT等高端放射诊疗设备，微创手术系统等现代化医疗设备。这些高端医疗设备为患者提供了准确、有效、安全的医疗服务，为医生的治疗选择提供了更多的空间和手段。　　此外，上海肿瘤医院还注重开展科研和教育工作。医院设有博士后流动站、博、硕导师和自主招生博士、硕士研究生，目前已在SCI学术期刊上发表论文近千篇。该院还与国内外知名的肿瘤专家和诊疗机构合作，开展学术交流和合作研究，提高医院的学术水平和医疗质量。　　总之，上海肿瘤医院是一所专业、先进的肿瘤医院，拥有一支高素质的医疗团队和现代化医疗设备。医院致力于为患者提供个性化、高效、安全的医疗服务，同时注重开展科研和教育工作，提高医院的学术水平和医疗质量。对于患有肿瘤疾病的患者，上海肿瘤医院是一所值得信赖的医疗机构。