过量服用维生素D风险凸显 西班牙卫生部发出新警告

　　2026年1月9日，复旦大学余巍教授团队在《美国国家科学院院刊》(PNAS)发表了题为《高血糖促进SIRT3介导的SARM1去乙酰化加重小鼠糖尿病周围神经病变》的研究成果。该研究首次揭示了SARM1蛋白赖氨酸641位点(K641)乙酰化调控其烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)水解活性的机制，阐明高血糖环境下SIRT3介导的去乙酰化促进SARM1活性，进而加剧糖尿病周围神经病变(DPN)进展。　　SARM1 K641位点去乙酰化促进轴突损伤　　研究显示，在高血糖状态下，线粒体去乙酰化酶SIRT3会作用于SARM1的K641位点，降低其乙酰化水平，增强SARM1的NAD+水解酶活性，导致轴突能量耗竭和结构受损。在2型糖尿病小鼠模型中，模拟K641乙酰化的突变体或缺失Sirt3基因均显著减轻了神经痛觉丧失、表皮内神经纤维减少和神经生长迟缓等症状。此外，这些干预还减少了活性氧(ROS)积累，缓解了ATP不足并阻止NAD+含量下降，显示出对DPN病理过程的保护作用。　　SIRT3–SARM1轴为DPN治疗提供新靶点　　本研究指出，SIRT3介导的SARM1去乙酰化是推动轴突变性的关键分子事件。特别是在实验中，表达野生型SARM1会抵消Sirt3缺失带来的神经保护作用，而表达乙酰化模拟SARM1 K641Q变体则无此抵消效果，进一步强调了这一特定翻译后修饰的调控重要性。该发现首次表明靶向SIRT3-SARM1信号通路，有望成为治疗糖尿病周围神经病变和相关神经退行性疾病的潜在策略。　　糖尿病周围神经病变现状与治疗挑战　　糖尿病周围神经病变是糖尿病最常见且严重的并发症之一，影响大量患者，常导致感觉障碍、疼痛甚至溃疡和截肢风险。其病理机制复杂，涉及高血糖引发的氧化应激、线粒体功能受损以及多条代谢通路异常，最终促使活性氧积累和轴突损伤。目前的治疗手段主要聚焦血糖控制和症状缓解药物，如抗抑郁药、加巴喷丁和钠通道阻滞剂，但疗效有限，特别是在2型糖尿病患者中，血糖控制效果并不理想，约仅七分之一的患者能实现显著疼痛缓解，亟需新的治疗方法。　　轴突变性与SARM1的关键作用　　SARM1是一种关键的NAD+分解酶，负责启动轴突变性的分子机制，驱动ATP耗竭、线粒体功能障碍及神经纤维破坏。基因敲除SARM1在多种神经损伤模型中均能保护轴突完整性。此前对SARM1的调控研究多集中于磷酸化和泛素化翻译后修饰，本研究首次揭示其乙酰化修饰在调控酶活性和神经病理进程中的重要作用。　　综上，该研究通过揭示SIRT3介导的SARM1 K641去乙酰化机制，不仅深化了对糖尿病周围神经病变分子致病机制的理解，也为开发基于靶向该路径的新型治疗药物提供了重要科学依据。未来针对SIRT3-SARM1轴的干预或将为数百万糖尿病患者带来新的治疗希望。

　　1月9日，恒瑞医药旗下全资子公司——成都盛迪医药有限公司正式收到国家药品监督管理局下发的《受理通知书》。文件显示，公司提交的富马酸立康可泮(HRS-5965)胶囊药品上市许可申请已被正式受理。　　该药物的拟定适应症为：用于治疗既往未接受过补体抑制剂治疗的阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)成人患者。　　关键研究数据支撑上市申请　　此次申报基于一项名为HRS-5965-301的关键性III期临床研究。研究对象为此前未接受过补体抑制剂治疗的PNH患者，旨在评估HRS-5965胶囊与依库珠单抗的疗效和安全性差异。　　研究由中国医学科学院血液病医院张凤奎教授与北京协和医院韩冰教授共同担任主要研究者，全国共有13家临床中心参与，共入组患者76例。　　研究结果：疗效优于依库珠单抗　　试验数据显示，HRS-5965胶囊在多个关键疗效指标上展现出显著优势。与依库珠单抗相比，该药物在提高血红蛋白水平、减少输血需求、缓解疲劳症状等方面均表现更佳。　　同时，患者的总体生活质量和日常功能状态均有明显改善，显示出该药物在PNH治疗领域的潜在临床价值。　　有望成为PNH治疗新选择　　随着富马酸立康可泮胶囊的上市申请获得受理，恒瑞医药在罕见血液病领域的布局进一步深化。业内普遍认为，该药物的成功上市将为国内PNH患者带来新的治疗选择，也将推动国产创新药在高端生物制剂领域的竞争力提升。

　　结核性脑膜炎是一种致死率极高的严重感染性疾病，尽管患者接受了常规抗结核治疗及配合使用糖皮质激素，仍有大量幸存者因为神经系统损伤而出现长期残疾。利福平作为抗结核治疗的核心药物之一，其标准剂量难以有效穿透血脑屏障，限制了对中枢神经系统内感染的控制能力。针对高剂量利福平是否能改善患者临床结局的问题，2025年12月发表在《新英格兰医学杂志》上的一项多国临床试验给予了重要答案。　　试验设计与受试人群　　研究在印度尼西亚、南非和乌干达三国同步进行，采用随机、双盲、安慰剂对照设计纳入成年结核性脑膜炎患者。试验组接受标准抗结核四联疗法(异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺)，其中利福平剂量为标准的10mg/kg，同时额外加用使得总剂量达到35mg/kg的高剂量利福平;对照组则接受匹配的安慰剂，利福平维持标准剂量。治疗方案持续8周，之后所有患者均接受标准剂量的维持治疗。试验主要观察6个月内患者的死亡率。　　主要结果分析　　本次研究共纳入499名患者，其中249人接受高剂量利福平治疗，250人接受标准剂量治疗。患者中有60.9%合并HIV感染，85.8%的患者确诊或疑似患有结核性脑膜炎。经过6个月随访，高剂量组死亡率为44.6%，标准剂量组为40.7%，两组死亡风险比为1.17(95%置信区间0.89-1.54)，差异无统计学显著性(P=0.25)。此外，死亡患者中，高剂量组的中位存活时间为13天，显著短于标准剂量组的24天。　　安全性及副作用观察　　在副作用方面，高剂量组肝损伤的发生率为8.0%，较标准剂量组的4.4%有所增加，不过没有报告与肝损伤相关的死亡事件。整体来说，高剂量利福平的安全性需谨慎评估。　　研究局限性与临床意义　　尽管这项多中心临床试验具有较大样本量及严谨的设计，研究结果未显示高剂量利福平对结核性脑膜炎患者的生存有显著改善，同时也未能排除可能存在的负面影响。研究存在一定局限，包括结核性脑膜炎的微生物学诊断难度可能引入混杂因素，以及对脑脊液样本的长期动态监测不足。　　结语　　当前证据显示，增加利福平剂量以提高中枢神经系统药物浓度并不一定带来患者预后改善，且可能增加药物毒性风险。因此，结核性脑膜炎的治疗策略仍需寻找其他有效的优化方案。未来研究应聚焦于更精准的诊断手段及联合治疗策略，以期降低该病的死亡率和残疾率。

　　炎症反应是机体抵御感染的重要防线，但过度炎症却会导致组织损伤和免疫失衡。如何精准调控炎症过程，是免疫学领域长期关注的核心问题。近日，中国科学院水生生物研究所 肖武汉团队 在《Science Immunology》在线发表研究成果，首次揭示了 人源OCEL1蛋白在调控NF-κB炎症信号通路中的关键作用机制，并发现其能通过感知细菌感染实现炎症反应的“开关式”调节。　　OCEL1：维持免疫稳态的“负向调控阀”　　NF-κB通路是调控炎症反应的核心信号系统，它能迅速激活免疫相关基因，帮助机体抵抗感染。然而，当NF-κB信号失控时，炎症反应就会过度放大，引发慢性炎症及自身免疫性疾病。　　研究发现，在无感染状态下，人源OCEL1(闭锁蛋白/ELL结构域包含蛋白1) 会与NF-κB调控因子 NEMO 的LZ结构域结合，从而抑制TRAF6介导的K63型多聚泛素化反应，阻断NF-κB信号的持续激活。这意味着OCEL1在正常情况下扮演着“刹车”角色，防止炎症过度启动。　　细菌入侵时“解除刹车”：PPIase触发OCEL1降解　　在感染状态下，病原菌会主动干扰宿主免疫调控系统。该研究发现，细菌分泌的 FK506结合蛋白(FKBP)肽酰脯氨酰顺反异构酶 能够识别并结合OCEL1蛋白氨基端的 回文状脯氨酸富集元件(PPE)，促进其降解。一旦OCEL1被降解，其对NF-κB的抑制作用随之解除，信号通路得以全面激活，从而引发强烈的炎症反应以抵御感染。换句话说，OCEL1相当于细胞内的一把“防御锁”，而细菌PPIase则是能“解锁”炎症反应的钥匙。　　实验验证：突变体小鼠显示OCEL1功能关键性　　研究团队进一步通过动物模型验证了OCEL1的生物学意义。实验结果表明：　　表达人源 OCEL1 PPE突变体 的小鼠，其炎症反应显著减弱;　　这些小鼠对 铜绿假单胞菌感染 更加敏感，提示缺乏有效炎症反应的后果;　　由此证实，OCEL1的PPE结构域在感知细菌感染与启动NF-κB信号间发挥关键作用。　　OCEL1的家族关联与临床启示　　OCEL1属于 ELL/OCLN蛋白家族，该家族成员包括OCLN、MARVELD2、ELL2等，广泛参与转录调控和细胞紧密连接。先前研究发现，OCEL1的低表达与 非小细胞肺癌 的不良预后有关，而在罕见神经疾病 Aicardi综合征 患者中也观察到其基因突变。本研究的发现为理解OCEL1在炎症与疾病中的多重作用提供了新思路。　　意义与展望：解锁炎症反应的“分子安全机制”　　这项研究揭示了一个精妙的生物调控系统：在无感染时，OCEL1紧紧“踩住”NF-κB信号刹车，防止炎症过度;当细菌入侵时，FKBP类PPIase酶通过降解OCEL1“释放刹车”，让机体迅速启动防御反应。这种分子级别的“启闭控制”机制，展示了机体在炎症反应与组织稳态之间的精准平衡。　　研究团队指出，未来有望通过 稳定OCEL1蛋白或干预其降解过程，开发出新型抗炎疗法，以防止感染后免疫过激或慢性炎症性疾病的发生。　　结语　　肖武汉团队的研究不仅揭示了NF-κB信号调控的新机制，也展示了宿主与病原体在免疫调节中的复杂博弈。OCEL1作为炎症调控“关键节点”的发现，为深入理解感染后免疫稳态的维持提供了重要线索，也为精准抗炎治疗开辟了全新方向。

　　近年来，全球肥胖人数已突破 10 亿，中国成年居民的超重与肥胖率更是超过 50%。肥胖不仅影响外观，更是 2 型糖尿病、心血管疾病以及部分癌症的重要诱因，对公共健康构成严重威胁。尽管 GLP-1 类药物(如司美格鲁肽、替尔泊肽)在减肥领域表现出显著疗效，但仍有约 15%-30% 的患者因胃肠道不适无法长期使用，或疗效不理想。科学家们因此不断探索新的治疗机制，而“胰淀素通路”正成为新的研究热点。　　《柳叶刀》发表 Eloralintide II 期试验成果　　2025 年 11 月，《The Lancet》刊登了一项由美国 Endeavor Health、芝加哥大学等机构联合开展的研究，题为《Eloralintide：选择性胰淀素受体激动剂治疗肥胖的 48 周 II 期临床研究》。研究结果显示，新药 Eloralintide 通过每周注射一次，在 48 周内帮助受试者平均减重高达 20%(约 21.3kg)，且主要减少脂肪组织，而非肌肉质量。这一突破标志着肥胖治疗进入了 GLP-1 药物之外的全新阶段。　　临床研究设计与结果亮点　　该 II 期研究在美国 46 家中心展开，共纳入 263 名肥胖或超重成人(平均 BMI 39.1 kg/m²，平均体重 109.1kg)。参与者被随机分组，接受不同剂量的 Eloralintide 或安慰剂，每周注射一次，并配合地中海饮食和规律运动指导。　　结果显示：　　1mg 组 平均减重 9%(约 10.2kg);　　3mg 组 平均减重 12%;　　6mg 组 减重 18%;　　9mg 固定剂量组 达到最高 20% 减重(约 21.3kg);　　递增剂量组(3mg→9mg、6mg→9mg) 也获得相似效果。　　相比之下，安慰剂组 48 周仅减重 0.4%，差异极为显著。此外，减重效果未出现平台期，脂肪减少与瘦肉组织比约为 3:1，肌肉保留率优异。腰围平均缩小 16.3cm，部分患者 BMI 降至正常范围(<25 kg/m²)。　　胰淀素受体激动剂：新机制带来新希望　　Eloralintide 的疗效来源于其独特的生理机制。胰淀素是胰腺分泌的天然激素，可延缓胃排空、抑制胰高血糖素分泌、增强饱腹感，从而减少进食。Eloralintide 作为选择性胰淀素受体激动剂，对 AMY1R 的激活能力是降钙素受体的 12 倍，使得药效集中、耐受性更好。　　此外，Eloralintide 通过与 C20 脂肪酸链结合延长半衰期，可实现每周一次给药。其结构经工程优化，具备低免疫原性且不易形成纤维沉积，安全性更高。　　不良反应与安全性分析　　Eloralintide 的耐受性总体良好，主要不良反应为轻中度恶心与疲劳。递增剂量组(3mg→9mg)中恶心发生率仅 25%，远低于高剂量固定组(64%)。严重不良事件发生率仅 5%，未出现胰腺炎或胆囊炎等严重副作用。约 10% 的患者因不良反应停药，与安慰剂组(8%)相近。　　代谢与心血管健康双重收益　　除显著减重外，Eloralintide 还带来了多重代谢改善：　　糖化血红蛋白下降(9mg 组平均降 4.1 mmol/mol)，有助于预防糖尿病;　　血脂改善显著：总胆固醇、LDL-C 下降，HDL-C 升高;　　炎症与血压降低：甘油三酯与高敏 C 反应蛋白降幅达 20%-64%;　　生活质量提升：体能评分显著改善，参与者报告精力充沛、饱腹控制更自然。　　多元化肥胖治疗新格局　　Eloralintide 的问世为肥胖治疗提供了新的方向。　　创新机制：为无法耐受或对 GLP-1 药物反应不足的患者提供替代方案;　　用药便捷：每周仅需注射一次，显著提升依从性;　　个体化治疗：可选择固定或递增剂量，平衡疗效与耐受性;　　综合获益：同时改善代谢与心血管健康。　　目前，研究团队正推进 Eloralintide 与 GLP-1/GIP 双受体激动剂(如替尔泊肽)的联合疗法研究，并计划在 2 型糖尿病人群中验证其长期疗效。　　结语：精准减重时代正在到来　　肥胖已成为全球健康危机，而 Eloralintide 的突破性成果，象征着“多通路精准减重”时代的开启。未来，医生或可像管理高血压一样，根据患者情况灵活选择 GLP-1、胰淀素受体激动剂等多种药物组合，实现安全、高效、个体化的减重目标。　　科学驱动的健康管理，正让“理想体重”从梦想变为现实。

　　尽管许多原发性肿瘤经过成功治疗，有些患者在治疗后数月甚至数年间依然可能出现癌症复发，这一现象被认为与远端转移的休眠癌细胞被唤醒密切相关。2025年9月，《美国国家科学院院刊》(PNAS)发表的一项最新研究证实，炎症或可唤醒这些休眠细胞，从而引发癌症转移和复发。这一发现不仅为癌症治疗提供了新的视角，也为日常抗炎防癌提出了具体指导。　　休眠癌细胞：复发的“隐形威胁”　　很多播散性癌细胞在远端器官长期处于“休眠状态”，并不增殖。然而，当某些条件触发时，这些原本休眠的癌细胞会被激活，重新开始生长，导致癌症复发或转移。本次研究显示：　　休眠癌细胞的特性　　滞留在肺部的乳腺癌休眠细胞表现为一种高度间质化、非增殖的表型。这种状态的细胞虽然不活跃，但一旦被唤醒，便会转化为能增殖和致瘤的准间质化表型。　　炎症触发复发　　癌细胞的唤醒并非由癌细胞本身的自主活动引起，而是受到炎症微环境影响。研究发现，化疗药物博来霉素诱发的肺部炎症可唤醒休眠细胞，使其重新获得增殖能力，最终造成复发和转移。　　机制解密：炎症如何唤醒休眠癌细胞　　唤醒休眠癌细胞的关键机制在于肿瘤微环境中的异型信号传导。　　炎症微环境的作用　　受伤组织中，M2型巨噬细胞等免疫细胞会释放表皮生长因子受体(EGFR)配体。　　这些信号促使休眠癌细胞转变为具有致瘤性和增殖能力的准间质化状态。　　一旦完成状态转变，癌细胞无需外部持续信号就能保持肿瘤形成能力，导致癌症复发和转移。　　该研究明确指出，阻止这种由炎症引发的准间质化转变，可能是减少癌症复发的关键。　　防控炎症：关闭癌症复发“开关”　　研究不仅提示我们要关注癌症治疗后的肿瘤监测，更提醒普通人，通过日常生活中的抗炎措施降低癌症风险，控制体内的炎症水平尤为重要。以下是构建抗炎屏障的具体建议：　　饮食抗炎　　多食用富含抗氧化剂的食物，如蓝莓、西兰花、绿茶等，同时尽量减少高糖饮料及油炸食品的摄入，以减少炎症因子的产生。　　规律运动　　每周至少150分钟中等强度运动，如快走、骑行等，有助于降低体内炎症指标(如C反应蛋白)。　　睡眠修复　　确保每日7～8小时优质睡眠，避免熬夜引发皮质醇升高，给身体自我休整的时间。　　压力管理　　通过正念冥想、瑜伽、社交活动等积极减压，减少压力激素如肾上腺素和皮质醇的分泌。　　早治慢性炎症　　积极治疗牙周炎、胃炎等慢性炎症，避免“小病拖成癌”的风险。　　结语：炎症管理的意义远超防癌　　炎症不再只是影响局部健康的单一因素，而可能是癌细胞重新“激活”的关键开关。通过科学的生活方式管理日常炎症，不仅能降低癌症复发的风险，还对整体健康大有裨益。这一研究为重视炎症管理提供了新的科学依据，也为癌症治疗后的长期健康观察设置了明确的方向。同时，未来的治疗策略或许可以重点针对用药或其他手段来抑制同炎症相关的癌细胞“唤醒”机制，进一步提高癌症患者的生存率和生活质量。

　　你是否好奇，为什么有些人天生免疫力更强，能迅速对抗感染?答案可能隐藏在我们体内的一种“神秘”免疫细胞——B-1a细胞。这类免疫细胞一直是科学界争议的焦点。然而，最新刊登于国际顶级杂志《Nature》的研究报告“TCF1和LEF1促进B-1a细胞的稳态和调控功能”详细揭示了这一免疫细胞的存在，并明确了 TCF1和LEF1 两个转录因子如何维持其功能。这项研究不仅解决了免疫学领域的一大谜团，还为治疗自身免疫疾病、感染以及癌症提供了新的方向。　　B-1a细胞：先天免疫的重要“调控者”　　B-1a细胞是一类独特的先天免疫样B细胞，主要分布在胸腔、腹腔等浆膜腔中。它们能快速产生 天然抗体，识别细菌、病毒等病原体，并且分泌 IL-10 等抗炎因子，发挥重要的免疫调节功能。　　抗病原能力：通过天然抗体和免疫调节，帮助避免过度炎症反应。　　防止自身免疫：限制免疫系统攻击自身组织，从而预防自身免疫疾病。　　虽然多年研究已确认其在小鼠中的存在，但在人类体内是否有类似B-1a细胞，一直是科学争议的重点。　　B-1a的发现：TCF1与LEF1像指挥官一样调控细胞功能　　澳大利亚国立大学等机构的科学家通过此次研究，揭示了 TCF1和LEF1 是维持B-1a细胞“干细胞特性”与“免疫调节功能”的核心因子。　　转录因子表达与细胞功能观测　　单细胞RNA测序：科学家发现，TCF1和LEF1在小鼠腹腔的B-1a细胞中具有高水平表达。　　基因敲除实验：通过构建特异性缺失TCF1和LEF1的小鼠模型，发现其B-1a细胞数量在腹腔和脾脏中下降约70%。此外，这些细胞功能损耗，无法抑制局部炎症反应。　　功能机制解析　　MYC依赖代谢通路：转录因子TCF1和LEF1调控了MYC代谢通路，以支持细胞更新但抑制过度增殖。　　IL-10和PD-L1表达保障：这两个因子促进B-1a细胞分泌抗炎因子IL-10和免疫调节分子PD-L1，维持细胞的调节能力。失去调控后，细胞功能衰退，无法有效处理炎症。　　人类中的B-1样细胞首次描述　　研究中，科学家不仅在小鼠中验证了TCF1和LEF1对B-1a细胞的重要性，更首次在人类中发现了类似的B-1样免疫细胞。　　胸膜炎患者：在胸水和血液中发现表达TCF1和LEF1的B-1样细胞，这类细胞占比甚至达到 80%，提示其可能在局部免疫调控中具有重要作用。　　慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者：类似的B-1样细胞在癌症细胞中也高表达这两个因子，引发学者对其在肿瘤免疫领域功能的进一步探索。　　转录因子“双引擎”：B-1a的生存与功能调控　　研究表明，TCF1和LEF1像B-1a细胞的“双引擎”，帮助其在激活后依然保持适度的静息状态，避免过度增殖及功能衰竭。　　生存调控：支持细胞有效扩增与定植，并维持数量稳定。　　功能调控：通过促进抗炎因子IL-10的分泌，确保细胞具备抗炎和免疫“刹车”功能，从而避免免疫攻击失控。　　研究意义与应用前景　　此次研究不仅解决了关于B-1a细胞是否存在于人类体内的争议，还深化了对免疫系统精细调控机制的理解。　　自身免疫疾病治疗：通过调控TCF1和LEF1，可以帮助恢复免疫系统的平衡，避免不必要的自发性免疫攻击。　　慢性感染与局部炎症：利用B-1样细胞的抗炎功能，开发针对性治疗以抑制过度炎症反应。　　癌症研究：在癌症中高表达的B-1样细胞提示其可能具有免疫调控作用，为肿瘤免疫疗法提供潜在方向。　　总结：免疫调控新发现引领医学研究新方向　　澳大利亚国立大学的研究解开了备受争议的B-1a细胞在人体中的存在之谜，并首次明确表明 TCF1与LEF1 是调控其生存与功能的关键因子。这一发现不仅让我们进一步理解免疫系统的复杂调控，更为研究自身免疫疾病、慢性感染及癌症治疗开辟了新思路。这项研究强调，免疫学领域的每一次突破，都会为医学发展带来更多可能性。

　　“打完疫苗胳膊疼了几天，还有个硬块，是不是有问题?”　　如果你有类似经历，不必担心。这并非疫苗“搞破坏”，而是你的免疫系统在进行“舞台搭建”。近日，发表在顶级期刊《Science Immunology》的一项研究，首次揭示了不同类型的COVID-19疫苗如何通过重塑淋巴结基质细胞微环境，影响机体的免疫应答。　　淋巴结基质细胞：免疫系统的“基建团队”　　疫苗的作用是训练免疫系统识别病毒，而这一训练的“第一站”并非血液、脾脏，而是位于脖子和腋下的淋巴结。淋巴结的功能就像一场演唱会的舞台，而负责搭建舞台、铺设通道的“幕后工程师”正是基质细胞，包括：　　淋巴管内皮细胞(LECs)：铺设免疫细胞迁徙的“高速公路”;　　血管内皮细胞(BECs)：释放导航信号(趋化因子);　　成纤维网状细胞(FRCs)：构建抗原展示“平台”并支撑淋巴结扩张。研究指出，疫苗进入身体后，这些基质细胞会发生显著变化，不同类型的疫苗甚至会安排完全不同的“工作任务”。　　实验设计：窥探疫苗与淋巴结的秘密　　研究团队通过皮下注射与肌肉注射两种方法，将不同COVID-19疫苗(mRNA疫苗、腺病毒疫苗、蛋白疫苗)接种到小鼠体内。他们在多个时间点(2小时、6小时、24小时、30小时等)采集小鼠的引流淋巴结(如腘淋巴结)，通过以下技术进行分析：　　多模态成像：观察抗原(S蛋白)位置与细胞结构变化;　　单细胞转录组测序：记录基因表达变化;　　功能实验：评估基质细胞的抗原清除、免疫导航功能。　　最终，他们发现不同疫苗对基质细胞进行了截然不同的“改造”。　　疫苗与基质细胞的“剧本改造”　　第一幕：抗原的生成方式——“主场作战”与“客场送货”　　研究发现，不同类型疫苗诱导抗原(S蛋白)的方式截然不同：　　基因疫苗(mRNA和腺病毒载体疫苗)：通过直接转染淋巴结基质细胞，使这些细胞 “自己生产” S蛋白。尤其是mRNA疫苗能高效转染淋巴管内皮细胞(LECs)，6小时内开始合成S蛋白，抗原表达甚至可持续至30小时;相比之下腺病毒疫苗效果稍弱，抗原表达持续时间较短。　　蛋白疫苗(Nuvaxovid)：以注射抗原形式直接“送货上门”，但难以渗透到基质细胞内部，导致抗原的“存在感”较低，效率稍逊。　　基因疫苗通过“主场作战”将抗原高效聚集在淋巴结内部，而蛋白疫苗则倾向于“外援送货”，抗原传播效果稍弱。　　第二幕：基因被重写，基质细胞功能大变　　疫苗不仅改变了淋巴结基质细胞的抗原展现方式，还在基因表达层面上改变了它们的“工作剧本”：　　基因疫苗：强烈激活抗病毒基因(如干扰素相关基因)和抗原处理相关基因(如Tap1、Tapbp)，腺病毒疫苗尤其显著。同时，它还高表达免疫抑制因子PD-L1，可能帮助避免免疫过度反应。　　蛋白疫苗：更偏向于激活炎症相关基因，对抗病毒基因影响有限。　　这些基因变化直接影响基质细胞的功能：　　抗原清除能力的下降：mRNA疫苗显著减少淋巴结清道夫受体(如MARCO、MRC1)的表达，让抗原停留时间更久，从而提升免疫细胞“识别率”。　　导航系统的调整：所有疫苗均使导航蛋白ACKR4减少，免疫细胞“迁徙路径变乱”，但树突状细胞(DCs)可借助备用路径保持正常迁移。　　第三幕：蛋白疫苗召唤“特殊兵种”——嗜酸性粒细胞　　蛋白疫苗组还引发了一个戏剧化现象：接种后淋巴结髓窦区域突然涌入大量嗜酸性粒细胞。这些“空降兵”通过基质细胞释放的CCL11信号和P-选择素黏附进入淋巴结，它们的作用可能包括改造淋巴结组织结构(如让胶原蛋白变松)。　　总结：疫苗注射后在淋巴结的“幕后故事”　　通过多角度分析，研究发现mRNA疫苗、腺病毒疫苗和蛋白疫苗在淋巴结基质细胞上的表现完全不同，体现在抗原生成模式、基因改写与组织改造等多个方面。总的来说，基因疫苗通过“就地生产抗原”更高效地增强免疫反应，而蛋白疫苗则召唤特定免疫细胞加入战斗，偏向局部反应。　　这些复杂的变化，最终目标只有一个：让免疫系统在真病毒来袭时，能够从容回应：“没在怕，我都熟悉了!”

　　2025年8月15日，中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)官网公示，神济昌华公司申报的1类新药SNUG01获批临床，拟用于治疗肌萎缩侧索硬化症(ALS，俗称“渐冻症”)。这是国内首个以TRIM72为靶点的基因治疗药物，其获批标志着SNUG01正式迈入中美国际多中心临床试验(MRCT)开发阶段，为全球ALS患者带来了新的治疗希望。　　ALS：亟待突破的神经退行性疾病　　ALS的疾病特征与治疗困境　　ALS是一种以运动神经元进行性退行性病变为特征的致死性神经退行性疾病。患者会逐渐丧失肌肉力量，表现为肌肉无力、萎缩，最终导致吞咽和呼吸功能受累，中位生存期仅为3-5年。目前全球尚无治愈ALS的疗法，现有治疗方案仅能有限延缓疾病进程，但无法有效改善患者预后。　　90%的ALS患者无法获益于突变型疗法　　目前针对ALS的部分治疗集中于基因突变型患者(约占10%)，但对于占患者总数90%的散发型ALS，仍缺乏有效的治疗选择，亟需新型广谱疗法填补这一巨大临床空白。　　SNUG01：以TRIM72为靶点的基因治疗创新药　　SNUG01由神济昌华自主研发，以清华大学贾怡昌教授实验室的原创性研究为基础，聚焦ALS的致病机制，设计出这款新型基因治疗药物。　　核心机制：多维度神经保护　　SNUG01以重组腺相关病毒9型(rAAV9)为载体，通过鞘内注射(IT)递送人源TRIM72基因靶向进入神经元，从多方面保护神经元，具体包括：　　膜修复：促进细胞膜修复，减轻神经元的物理损害;　　抗氧化作用：通过修复线粒体功能减少应激反应，提高神经元存活能力;　　抑制应激颗粒：降低应激诱发的细胞病理变化，从根本上延缓神经退行性进展。　　前临床与IIT研究结果　　临床前研究与研究者发起的临床试验(IIT)显示：　　安全与耐受性良好：SNUG01在安全性与耐受性方面展现了可靠的数据支撑;　　疗效信号积极：在ALS患者的疗效指标和生物标志物改善上呈现积极信号，有望为更广泛的ALS患者群体(包括散发型患者)提供潜在解决方案。　　从临床开发到国际多中心试验　　里程碑式进展　　2025年3月：SNUG01获得美国FDA临床试验许可;　　2025年6月：正式被FDA授予孤儿药资格;　　2025年8月：获得中国国家药监局临床试验许可。　　这些成果使SNUG01成为同靶点领域下的全球领先药物之一，同时开启了中美国际多中心试验。　　即将开展的1/2a期国际注册试验　　SNUG01即将进入1/2a期国际注册临床试验，主要目标包括：　　系统评估SNUG01在ALS成人患者中的安全性和耐受性;　　对初步疗效和潜在治疗机制进行全面验证;　　为未来的临床推广提供关键数据支持。　　SNUG01的潜在优势与未来展望　　全面覆盖ALS患者群体　　SNUG01并不限于特定的基因突变型ALS，而是通过多维度的神经保护机制，有望适用于占ALS患者总数90%的散发型病例，这使其具备行业内极其稀缺的广谱治疗潜力。　　国际化布局与推广　　SNUG01同步获得中国和美国的监管许可，凸显了其全球研发与市场扩展能力。随着多中心试验的推进，SNUG01有望快速完成国际化布局，并为全球ALS患者提供精准而高效的治疗方案。　　推动ALS研究与基因治疗应用　　SNUG01的研发不仅为ALS治疗提供了创新性靶点与方法，还凸显了基因治疗在神经退行性疾病领域的广泛前景。其成功可能进一步推动这一领域的技术进步与商业拓展，为更多神经系统疾病带来新希望。　　结语　　SNUG01的获批临床是ALS治疗领域的一项重大突破，标志着神济昌华在基因治疗创新道路上的再次领先。作为一款以TRIM72为靶点、布局全球市场的广谱ALS基因疗法，SNUG01的临床推进不仅有望填补兼顾散发型及遗传性ALS患者需求的空白，还为神经退行性疾病的治疗与研究开创了新的方向。未来，期待SNUG01在多中心试验中的成果能够为全球ALS患者带来更多治疗希望与改善方案。

　　肝细胞癌(Hepatocellular Carcinoma, HCC)是肝癌的主要亚型，也是全球癌症相关死亡的主要原因之一。由于大多数患者在晚期才确诊，系统性治疗成为主要治疗手段。然而，HCC对药物产生显著耐药性，严重影响治疗效果和患者预后。近日，清华大学董家鸿院士团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表重要研究，揭示了AKR1B1在肝细胞癌治疗耐药中的关键作用，并提出靶向AKR1B1的新策略，能够逆转系统性治疗的耐药性。　　研究背景：耐药性与代谢重编程的关系　　1. 肝细胞癌耐药性的临床挑战　　肝细胞癌在全球范围内的发病率和死亡率不断攀升，而现有的系统性治疗手段，如靶向和免疫疗法，因患者耐药性问题导致疗效有限。如何有效破解肿瘤耐药是当前治疗领域亟待解决的问题。　　2. 单细胞技术揭示耐药机制　　随着单细胞转录组学的快速发展，研究者能够在单细胞水平探索肿瘤细胞异质性及耐药性相关机制。这种技术为阐明耐药细胞的代谢特征及遗传机制提供了新的视角，为靶向治疗开辟了新方向。　　研究方法：从多组学分析到分子靶点验证　　研究团队通过实验建立了肝细胞癌多药耐药细胞系，并实施了综合多组学分析，揭示其在耐药特性背后的代谢重编程机制。他们重点分析了葡萄糖-脂质和谷胱甘肽代谢通路的异常活跃现象，以确定关键调控因子。　　代谢重编程图谱　　分析显示耐药细胞中代谢活性显著增强，葡萄糖-脂质代谢和谷胱甘肽代谢通路成为支持肿瘤细胞增殖和存活的关键机制。研究团队进一步构建了耐药细胞的代谢图谱，并确定AKR1B1(醛酮还原酶家族成员)是驱动代谢重编程的核心调控因子。　　核心发现：AKR1B1驱动耐药性　　1. AKR1B1在耐药中的关键角色　　研究表明，AKR1B1通过调节能量代谢和增强肿瘤细胞对压力的耐受性，维持了HCC的药物耐药特性。　　AKR1B1的表达水平与肝细胞癌患者的不良预后高度相关;　　AKR1B1具有分泌特性，可在肿瘤细胞间传递耐药信号，进一步增强耐药性。　　2. 实现耐药性逆转　　研究团队通过联合使用临床获批的AKR1B1抑制剂依帕司他(Epalrestat)和标准治疗药物仑伐替尼(Lenvatinib)，显著减轻了肝细胞癌的耐药现象。依帕司他作为糖尿病周围神经病变治疗药物，已明确安全性，为耐药治疗拓展了潜在适应症。　　临床意义：从分子靶点到治疗策略　　1. AKR1B1作为预测生物标志物　　AKR1B1因其与耐药性和靶点特异性的关联，具有预测肝细胞癌患者治疗结果的良好潜力。同时，其分泌特性使其可以作为非侵入性检测标志物，为早期耐药筛查提供支持。　　2. 靶向治疗策略　　靶向AKR1B1的治疗策略能够有效抑制肿瘤代谢重编程，逆转药物耐药。不仅为耐药机制的理论研究提供了丰富证据，还为开发针对耐药患者的联合治疗方法奠定了基础。　　展望与未来研究方向　　深入探索环境影响　　研究进一步提示葡萄糖和脂质代谢异常对肝细胞癌耐药性的重要支持作用，建议未来研究探索饮食、代谢疾病等因素在肿瘤耐药中的作用。　　开发特异性抑制剂　　虽然依帕司他已表现出良好的药效和耐受性，但开发更高效、更靶向的AKR1B1抑制剂，将进一步提高治疗效果并减少副作用。　　扩展联合治疗的适应症　　AKR1B1调控的代谢重编程机制可能不仅适用于肝细胞癌，还可能在其他耐药性肿瘤中发挥重要作用。联合治疗策略的适应症有望进一步扩大。　　结语　　通过多组学解析，清华大学董家鸿院士团队揭示了AKR1B1在肝细胞癌耐药机制中的关键作用，构建了代谢重编程与肿瘤耐药间的桥梁。靶向AKR1B1的联合治疗策略进一步展现了显著的临床潜力，为耐药性肝细胞癌患者带来新的希望。未来，随着更多研究的深入及靶向治疗的推进，该成果有望推动肝细胞癌治疗进入新的精准医学阶段。