大脑的复杂运作依赖神经元之间的紧密交流，以及负责“清洁保护”的小胶质细胞的支持。小胶质细胞不仅清理代谢废物，还承担修复受损神经和抵御病菌的任务。然而，一些罕见疾病会因小胶质细胞功能紊乱而严重危害大脑健康，其中一种便是成人起病的脑白质病伴轴索球样变和色素胶质细胞(ALSP)。近日，复旦大学上海医学院彭勃、饶艳霞团队联合上海市第六人民医院曹立团队，在国际顶尖期刊《科学》上发表了最新研究成果，该团队提出了采用骨髓干细胞移植技术替换异常小胶质细胞的治疗策略，为该“无药可治”的致命神经系统疾病带来了曙光。
ALSP疾病特征：从基因突变到神经功能损伤
ALSP主要由CSF1R基因突变引起，少数病例与AARS2基因突变有关。突变导致的小胶质细胞数量减少及功能紊乱常产生一系列病理特征：
小胶质细胞无法完成修复和保护任务，甚至分泌毒性物质损伤其他神经细胞;
脑白质损伤、髓鞘破坏进一步影响脑神经功能;
患者随着发病进展，表现出运动协调障碍、语言能力退化和认知衰退。
ALSP患者通常在40岁左右发病，确诊后平均生存期仅为3~6年，目前临床上尚无有效治疗方法，堪称医学界的难题。
研究突破：从动物模型到骨髓干细胞移植疗法
1. 打造适用于ALSP的全新动物模型
研究团队分析全球患者的CSF1R基因突变数据，锁定了两个常见突变位点(I794T和E633K)，培育出符合人类病理特征的小鼠模型。与以往模型不同，这一突破成功复现以下病理特征：
小胶质细胞数量下降：减少约70%;
脑白质损伤：包括髓鞘破坏和运动认知障碍;
病理表现与患者一致：小胶质细胞能力衰退，显示出真实病患中的神经病理特征。
2. 骨髓移植替换策略(Mr BMT)
研究团队提出的小胶质细胞替换技术包括三种方案：
Mr BMT：通过骨髓移植替换异常小胶质细胞;
Mr PB：基于外周血细胞移植实现修复;
Mr MT：直接精准移植健康小胶质细胞到病变区域。
特别是在Mr BMT的应用中，研究先用药物清除患者异常小胶质细胞，随后移植健康供体骨髓细胞。健康细胞在病变环境中表现出竞争优势，无需额外干预即可分化为正常小胶质细胞。小鼠模型实验显示：
替换效率超90%：治疗后小胶质细胞功能得到显著恢复。
神经病理改善：脑白质损伤减轻，运动及认知能力显著提高。
临床研究：治疗方法显示巨大潜力
基于动物实验的积极结果，研究团队开展了对8名ALSP患者的临床研究。他们按照Mr BMT技术接受健康供体骨髓细胞移植，并接受了长达两年的随访。
治疗效果显著
脑萎缩停止进展：患者大脑代谢活性明显提升，病变得以稳定;
运动、语言和认知功能趋于稳定：部分患者指标显著改善;
无进一步病情加重：在两年的观察中，患者病情整体维持稳定。
安全性验证
疗程后未出现重大安全问题，治疗过程证明了该技术的可行性。
从无药可救到有望实现控制：意义与未来方向
ALSP曾被认为是无法治疗的致命性罕见脑病，而骨髓干细胞替换疗法的突破性进展，为患者群体带来了全新希望。
1. 临床意义：为罕见脑病提供新方案
不同于传统治疗方式，该技术通过替换病变小胶质细胞，直接恢复其核心生理功能，从而有效遏制疾病进展。
2. 应用可推广性：技术转化潜力大
替换过程无需复杂干预，操作简便;
技术可能拓展应用至其他小胶质细胞相关神经系统疾病，如白质病、神经退行性疾病等。
未来展望：优化方案与扩大应用范围
尽管治疗初步显示有效，但研究团队仍在持续优化技术方案以进一步提高效率与长期稳定性：
提高替换效率：开发更高效的清除异常细胞药物，提升正常小胶质细胞的供应。
扩大适应症范围：探索小胶质细胞替换技术在其他相关疾病中的应用潜力，例如多发性硬化症和帕金森病。
研究深层机制：进一步挖掘小胶质细胞在神经系统疾病发生与保护中的角色，为更多神经性疾病干预提供依据。
结语：破解罕见脑病治疗难题，开启诊疗新篇章
复旦大学和上海第六人民医院团队的研究为ALSP这样的罕见脑病提供了首个可行的治疗方案，填补了该领域的一大空白。未来，随着骨髓替换技术的进一步成熟，这一成果有望帮助更多罕见病患者摆脱病症困扰，为神经系统疾病治疗开启新的科学篇章，为患者带来希望和福音。
