肝癌是全球范围内影响深远的恶性肿瘤。据世界卫生组织统计，2022年全球新发肝癌病例约86万例，死亡人数高达78万;在中国，肝癌更是被列为癌症死亡的第二位，患者五年生存率仅为14%。对于无法手术切除的早期肝癌患者，热消融治疗由于其精准的“物理杀伤”效果，成为临床常用手段。然而，术后约40%的患者会出现肿瘤复发，癌细胞在消融边缘的“亚致死高温区”死灰复燃，威胁着患者的疗效与生存。
近日发表在《Hepatology》的研究揭开了其中奥秘，发现一种名为Galectin-1(Gal-1)的蛋白质充当了癌细胞的能量“保镖”，帮助它们逃过高温杀伤。这一研究不仅揭示了肝癌复发的分子机制，还提出联合Gal-1抑制剂的治疗方案，有望破局。
热消融边缘的复发：Gal-1成关键保护伞
非应答者与应答者的显著差异
研究团队分析了58例早期肝癌患者的穿刺标本，其中分为两组：
应答者：术后两年内无进展(32例);
非应答者：术后两年内出现复发(23例)。
利用蛋白质组学分析工具MSFragger，科学家找到非应答者标本中显著异常的信号——Gal-1蛋白表达明显升高。
进一步的免疫组化染色显示：非应答者肿瘤组织内的Gal-1阳性细胞数量是应答者的数倍，而健康肝组织中Gal-1几乎低表达。这表明确实存在与肝癌热消融复发相关的重要机制。
Gal-1如何为癌细胞续命?
要验证Gal-1的真实作用，研究人员在实验室中模拟了热消融边缘的“亚致死高温环境”，将肝癌细胞暴露在47℃水浴中进行处理。实验表明：
Gal-1高表达的细胞(SNU449)在高温环境下死亡率较低，并能快速增殖;
Gal-1低表达的细胞(SNU423)，死亡率显著上升，增殖能力减弱。
进一步探索发现，Gal-1通过调控能量代谢通路，为肝癌细胞变身“防火服”。这一过程涉及复杂的糖代谢链：
拆解糖仓库：Gal-1与细胞膜上的GM1神经节苷脂结合，招募β-半乳糖苷酶(β-gal)，将GM1水解为半乳糖;
激活能量供应：半乳糖通过Leloir途径转化为葡萄糖-6-磷酸，进入糖酵解途径和三羧酸循环(TCA cycle)，最终生成大量的ATP。
实验利用同位素追踪技术(U-¹³C₆标记半乳糖)发现，糖酵解及TCA循环的代谢物在Gal-1高表达细胞中显著富集，进一步证实了这一能量“续命”模式。
更值得注意的是，Gal-1通过与P-糖蛋白的N端(N-P-gp)形成复合物发挥功能，并受O-糖基化(O-GlcNAcylation)调控。在高温环境下，O-糖基化水平下降反而促进了复合物形成，加速了癌细胞的半乳糖代谢。
联合抑制剂：从“物理杀伤”到“代谢断供”
既然Gal-1是“关键能量开关”，能否通过其抑制剂进一步增强热消融疗效?研究团队进行了细胞与动物实验：
细胞实验：
利用Gal-1抑制剂OTX008处理肝癌细胞，发现：
在高温环境下，细胞死亡率从20%上升至60%，糖酵解活性和ATP生成量下降50%。
小鼠实验：
在肝癌移植瘤模型中，对5周龄裸鼠先注射OTX008后再进行热消融处理，结果显示：
联合治疗的小鼠肿瘤体积仅为单独热消融组的1/2，肿瘤内的半乳糖代谢物及ATP水平显著降低。
更重要的是，OTX008在临床试验中已展现了安全性——早期结直肠癌患者每日皮下注射65mg，未出现严重毒副作用。这为其未来临床转化奠定了坚实基础。
Gal-1或成为多种癌症的通用靶点
不仅是肝癌，Gal-1在其他癌症中也展现了类似的“护癌”作用。例如：
在胰腺癌中，Gal-1调控代谢支持肿瘤进展;
在免疫治疗中，Gal-1通过PD-1/PD-L1信号通路导致免疫耐药。
这一机制提示，联合Gal-1抑制剂或能提高多种癌症的治疗效果，尤其是热消融、放疗或免疫治疗。
总结：未来的临床转化方向
这项研究首次揭示了Gal-1对肝癌热消融复发的关键影响，明确了其通过糖代谢介导癌细胞“续命”的机制。联合Gal-1抑制剂OTX008可显著增强热消融效果，降低肿瘤复发率，为临床治疗带来新的破局可能。
未来，临床团队或许只需在热消融治疗前加一步“Gal-1抑制剂静滴”，即可将癌细胞的“能量护盾”彻底摧毁，通过精准“代谢断供”，让肝癌治疗迈向更高效、更精准的方向。
