医药资讯
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新型NSD2抑制剂为肺癌和胰腺癌治疗带来突破性进展 根据世界卫生组织的统计，全球每年新增约1800万癌症病例，其中肺癌和胰腺癌以其高发病率和高死亡率成为威胁人类健康的重大疾病。肺癌是导致癌症相关死亡的首位“杀手”，每年约有200万人死于肺癌;而胰腺癌则因早期症状隐匿和极低的5年生存率(不足10%)，被誉为最难治疗的癌症之一。基于此，开发针对性强、疗效显著的新治疗策略显得尤为必要。 近日，国际权威期刊《Nature》发表了一篇题为“NSD2 inhibitors rewire chromatin to treat lung and pancreatic cancers”的研究文章。来自斯坦福大学等机构的科学家利用前沿研究发现了一种针对NSD2的高效抑制剂(NSD2i)，这一成果为肺癌和胰腺癌的治疗提供了全新希望。 NSD2：关键表观遗传修饰酶与癌症的新靶点 NSD2是一种重要的表观遗传修饰酶，能够通过催化H3K36me2修饰影响染色质状态和基因表达。在多种癌症的发生、发展中，NSD2的异常激活发挥了关键作用。然而，以往针对NSD2的药物研发始终未能取得重大突破，缺乏有效且临床适用的小分子抑制剂。 本研究中，科学家们研发了一系列高选择性且高活性的NSD2抑制剂(NSD2i)，并在实验中系统评估了其在KRAS驱动的肺癌和胰腺癌中的治疗效果。这些发现为NSD2作为癌症治疗靶点提供了重要证据。 NSD2i开发：独特的结合机制与卓越的活性 通过结构生物学分析，研究团队揭示了NSD2i与NSD2结合的特异性机制。NSD2i通过竞争性结合S-腺苷甲硫氨酸(SAM)，有效阻断了NSD2的催化活性，同时运用其独特的二元通道阻断机制，进一步抑制了NSD2的功能。 在细胞实验中，NSD2i能快速耗竭细胞内H3K36me2水平，对多种KRAS突变癌细胞系表现出强效的细胞毒性，抑制癌细胞增殖和克隆形成能力。这为NSD2i的临床应用奠定了坚实基础。 小鼠模型验证——显著疗效与协同作用 为了验证NSD2i在体内的疗效，研究人员构建了多个癌症的小鼠模型，包括KRASG12C驱动的肺癌和胰腺癌模型。研究结果显示： NSD2i单药疗效显著：仅使用NSD2i，就能显著抑制肿瘤生长并延长小鼠的生存期; 联合治疗效果更佳：NSD2i与KRAS抑制剂(如索托拉西布)联合使用展现出协同效果，不仅能够进一步抑制肿瘤，还能持续实现肿瘤缩小甚至消退。 这一突破性发现表明，NSD2i可能为治疗KRAS驱动的难治性癌症提供一条全新的治疗方案。 提供新策略的表观遗传药物 研究团队指出，NSD2在肿瘤发生中的重要作用，为其成为靶点药物奠定了基础。NSD2i通过重塑染色质状态，有效抑制了与肿瘤相关的基因表达，这是其重要的抗癌机制。这一研究为表观遗传药物的开发提供了新的途径，同时也为KRAS驱动的难治性肺癌和胰腺癌治疗带来了突破。 未来展望：为患者带来新希望 目前，NSD2i已在癌症模型中展现了良好的疗效，下一步的临床试验将进一步验证其在人类癌症患者中的安全性与效果。这一创新药物有望为肺癌和胰腺癌患者提供新的治疗选择，并显著提升患者的生存率。 NSD2i的发现不仅为肺癌和胰腺癌治疗带来希望，也为表观遗传学驱动的癌症研究开辟了新的领域。随着研究的深入推进，这种高效、精准的抑制剂或将成为癌症治疗领域的重要武器，为更多患者带来战胜癌症的信心和机会。2025-08-09
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恒瑞医药HER2 ADC瑞康曲妥珠单抗拟纳入突破性疗法，联合PD-L1单抗开启治疗新方案 8月9日，国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)官网公布，恒瑞医药自主研发的HER2抗体药物偶联物(ADC)瑞康曲妥珠单抗(SHR-A1811)联合PD-L1单抗阿得贝利单抗，用于治疗PD-L1阳性(CPS≥1)局部复发不可切除或转移性三阴性乳腺癌的一线治疗，拟纳入突破性疗法。这一信息标志着恒瑞药物创新在乳腺癌领域的又一重要进展。 瑞康曲妥珠单抗：靶向HER2机制创新 瑞康曲妥珠单抗是恒瑞医药自主研发的一款以HER2为靶点的抗体药物偶联物(ADC)。该药物通过精准靶向HER2表达的肿瘤细胞，与肿瘤细胞结合后被吞入溶酶体，在细胞内释放毒素，通过诱导细胞周期阻滞从而实现肿瘤细胞凋亡。 不仅在乳腺癌领域展现了潜力，该药物还已经在非小细胞肺癌(NSCLC)治疗中被附条件批准，用于治疗HER2突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除局部晚期或转移性NSCLC成人患者。瑞康曲妥珠单抗的多功能性和强效性充分体现了HER2靶向疗法的创新能力。 ASCO大会数据支持其联合疗法疗效潜力 2025年ASCO大会上，恒瑞医药公布了瑞康曲妥珠单抗与阿得贝利单抗联合疗法在局部复发不可切除或转移性三阴性乳腺癌中的Ib/II期研究初步结果： 总体疗效：在可评估的患者中，显示总体客观缓解率(ORR)为66.7%(26/39)。 PD-L1阳性亚组疗效：该亚组的ORR达到了77.8%(21/27)。 疾病控制：6个月无进展生存率(PFS率)高达86.2%。 研究还指出，联合疗法具有良好的耐受性，并未发现新的安全问题。这表明，该疗法不仅疗效显著，还具备较好的安全性，为患者提供了一线治疗的新选择。 瑞康曲妥珠单抗已纳入多个突破性适应症 此前，瑞康曲妥珠单抗已被纳入多个适应症的拟突破性治疗品种，包括： HER2低表达的复发或转移性乳腺癌; HER2阳性的复发或转移性乳腺癌; 含铂化疗失败的HER2突变晚期非小细胞肺癌; 奥沙利铂、氟尿嘧啶和伊立替康治疗失败的HER2阳性结直肠癌; 抗HER2治疗失败的HER2阳性晚期胃癌或胃食管结合部腺癌; 经多线治疗后的HER2阳性不可切除或转移性胆道癌; HER2表达的铂耐药复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌; 接受含铂化疗及免疫检查点抑制剂失败的HER表达(IHC≥1+)的复发或转移性宫颈癌。 这些适应症的纳入展示了瑞康曲妥珠单抗在多个癌种中展现出的广泛潜力。 展望与意义 恒瑞医药此次提出将瑞康曲妥珠单抗联合阿得贝利单抗用于三阴性乳腺癌突破性疗法的申请，不仅为患者提供新的治疗希望，也展现了国产创新药物在肿瘤治疗领域的卓越进展。通过进一步验证临床疗效与安全性，这一联合治疗方案或将成为PD-L1阳性三阴性乳腺癌患者的一线治疗新选择。 随着HER2靶点研究的不断深入，瑞康曲妥珠单抗有望解锁更多适应症，为多种难治肿瘤的精准治疗带来新的突破，为全球癌症治疗领域注入新动力。2025-08-09
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乳腺癌幸存者患阿尔茨海默病的风险并未增加 最近，一项韩国的大型回顾性研究表明，乳腺癌幸存者患阿尔茨海默病的风险并未显著增加，甚至在某些情况下略低于普通人群。这项研究的成果已发表于《JAMA Network Open》期刊。研究表明，大多数乳腺癌幸存者的阿尔茨海默病风险与普通人群相似，部分患者的风险甚至低于未患癌症的人群。然而，随着时间的推移，这一“保护性”效应逐渐减弱。 乳腺癌治疗与认知影响 乳腺癌幸存者在治疗过程中常常出现癌症相关认知障碍，例如注意力、记忆力下降等问题。然而，关于乳腺癌患者患阿尔茨海默病的研究结果不一。例如，瑞典的一项研究发现，65岁以上乳腺癌患者患阿尔茨海默病的风险比未患癌症的同龄人增加了35%，但年轻患者并未表现出类似趋势。相反，来自台湾的一项研究表明，乳腺癌患者总体痴呆风险并未增加，且接受他莫昔芬治疗的患者反而风险较低。 韩国回顾性研究结果 为澄清这一问题，韩国研究者利用国家健康保险服务数据库，分析了2010至2016年间70701名乳腺癌幸存者的资料，比较了这些患者与180360名无癌对照者在阿尔茨海默病发病率方面的差异。研究结果显示，在约7年的随访期间，乳腺癌幸存者的阿尔茨海默病年发病率为2.45/1000人•年，相比对照组的2.63/1000人•年略低，表明乳腺癌幸存者的阿尔茨海默病风险略低，特别是在65岁以上的患者中，差异更为显著。 放疗与阿尔茨海默病风险的关系 研究还发现，放疗与乳腺癌幸存者阿尔茨海默病风险的降低相关。在所有治疗方式中，只有接受放疗的患者阿尔茨海默病的风险显著降低(调整后的风险比为0.77)。而吸烟、糖尿病和慢性肾病则显著增加了乳腺癌幸存者的阿尔茨海默病风险。 研究结果的短期保护效应 尽管研究初期表明乳腺癌幸存者的阿尔茨海默病风险有所降低，但这种保护作用并非持久。研究发现，随着时间推移，乳腺癌幸存者的阿尔茨海默病风险在确诊1年后不再显著降低，且3年或5年后未见持续的保护效应。这表明，这种所谓的“保护效应”可能是短期的。 癌症治疗对阿尔茨海默病的影响 该研究结果为乳腺癌幸存者提供了一些安心的信息。研究作者Su-Min Jeong博士指出，尽管癌症治疗可能会引发认知障碍，但这些治疗似乎并不会直接导致阿尔茨海默病的发生。纽约市纪念斯隆凯特琳癌症中心的心理学家Tim Ahles博士也表示，该研究结果表明癌症治疗并不会增加乳腺癌幸存者患阿尔茨海默病的风险，但他也提醒，未来研究仍需探讨癌症治疗是否会加速阿尔茨海默病的发病，特别是对于那些具有遗传易感性的人群。 结语 综上所述，这项研究为乳腺癌幸存者提供了一定的心理安慰，表明癌症治疗不会显著增加阿尔茨海默病的风险。然而，随着时间的推移，这种保护效应可能会逐渐减弱，因此仍需进一步研究其长期影响。2025-08-08
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西格列他钠治疗代谢相关脂肪性肝炎（MASH）取得突破性进展 微芯生物自主研发的2型糖尿病药物西格列他钠(双洛平®)在代谢相关脂肪性肝炎(MASH)治疗中的Ⅱ期临床研究结果，近日发表在国际肝病领域顶级期刊《Hepatology》上。研究显示，18周治疗后，患者的肝脏脂肪含量下降了40%，超过70%的患者肝酶恢复到正常范围。此外，该研究还作为唯一中国创新成果入选了2024年美国肝病研究学会(AASLD)年会的口头报告。 MASH治疗面临的挑战 代谢相关脂肪性肝病(MASLD)已成为全球范围内的慢性肝病主要原因之一，全球成人MASLD的患病率高达32.4%。在中国，MASLD患者的数量已超过慢性乙型肝炎，成为最为常见的肝病类型。代谢相关脂肪性肝炎(MASH)是MASLD的一种严重类型，约有15%至25%的MASLD患者可能进展为MASH。MASH若未得到有效控制，可能导致肝纤维化、肝硬化，甚至肝衰竭或肝癌，构成重大健康威胁。 尽管MASH的治疗方法以生活方式干预为主，但目前尚缺乏能够有效逆转肝纤维化或减缓疾病进程的药物。新药研发面临着极大的挑战，全球目前仅有一款药物获得美国FDA批准用于治疗中重度肝纤维化的MASH患者，而中国尚未有相关治疗药物获批，仍存在巨大的治疗需求。 临床试验结果：西格列他钠的多维度改善效果 本研究是由首都医科大学附属北京友谊医院尤红教授牵头的多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床试验。研究共纳入104名符合条件的MASLD患者，随机分为48mg和64mg西格列他钠治疗组，以及安慰剂组，进行为期18周的治疗。研究结果显示，西格列他钠在MASH治疗中展现了多维度的改善作用： 肝脏脂肪含量：48mg和64mg西格列他钠组分别实现了28.1%和39.5%的肝脏脂肪含量下降，超过30%的患者在两组中肝脏脂肪含量下降。 肝脏健康改善：在高剂量组中，患者的谷丙转氨酶(ALT)水平下降超过50%，超过70%的患者ALT恢复到正常范围，表明肝细胞损伤得到了显著修复。 纤维化改善：高剂量组患者的肝脏硬度(LSM)检测值下降了2kPa，且疗效表现出剂量和时间依赖性，为肝纤维化逆转提供了新思路。 此外，西格列他钠在MASH高风险亚组患者中也显示了治疗效果。安全性方面，西格列他钠在两种剂量组中均表现出良好的耐受性，绝大多数不良事件为轻度至中度，且与研究药物无关。 糖尿病与MASH的共管：西格列他钠的潜在价值 MASH与2型糖尿病患者群体常常存在共病关系，近年来“糖肝共管”的理念越来越受到重视，强调在糖尿病和MASH等代谢性疾病的治疗中，既要关注血糖控制，也要重视肝脏健康。对于这些共病患者，理想的治疗方案应能够多维度综合获益，既能减少肝脏脂肪沉积，又能改善胰岛素抵抗、调节血脂、缓解肝脏炎症并抑制纤维化进展。 西格列他钠作为全球首个PPAR全激动剂，能够同时调节糖、脂肪和能量代谢平衡。其“三靶点协同、多代谢通路干预”的机制使其在临床中展现出独特的多维调控优势，既能有效改善胰岛素抵抗，稳定血糖控制，还能显著降低甘油三酯水平和肝脏脂肪含量，成为糖尿病合并脂肪肝患者的重要治疗方案。 未来展望 随着MASH和糖尿病共病患者群体的增多，临床急需能够同步改善肝脏与代谢健康的治疗方案。西格列他钠凭借其多靶点机制，有望为该患者群体提供精准的综合管理方案。通过这种创新治疗方案，未来可能为中国慢性病的综合管理探索出可持续的解决途径。 结语 西格列他钠在代谢相关脂肪性肝炎治疗中的突破性进展为肝病治疗提供了新的思路，尤其是在糖尿病患者中，其多靶点机制显现出显著的临床潜力。这一研究成果不仅为MASH的治疗带来了希望，也为糖尿病合并肝病的综合管理提供了新的药物选择。2025-08-08
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溶瘤细菌疗法：癌症治疗的新突破 近年来，免疫检查点抑制剂和CAR-T细胞疗法等创新型癌症免疫疗法，已成为继手术、放疗、化疗之后的“第四类”癌症治疗手段。然而，这些疗法在实体瘤治疗中效果受限，主要因为它们在应对肿瘤免疫微环境、尤其是低氧免疫豁免区域中的穿透力不足。此外，许多接受放疗或化疗的癌症患者常处于免疫抑制状态，这也使免疫治疗难以发挥应有疗效，成为当前肿瘤治疗中的一大难题。 从“科利毒素”到现代溶瘤细菌：肿瘤免疫治疗的百年探索 早在19世纪末，美国外科医生威廉·科利发现，细菌感染似乎能在某些癌症患者中诱导肿瘤退缩。这一发现催生了“科利毒素”——一种由链球菌和沙雷氏菌制成的混合细菌制剂，被用于治疗多种癌症。时至今日，卡介苗依然作为辅助治疗方式应用于早期膀胱癌患者。 尽管细菌疗法具有一定免疫激活潜力，但由于其难以精准调控免疫反应，大多未能实现理想的肿瘤杀伤效果。如何利用细菌的特性，开发出可控、靶向性强的抗癌策略，成为研究热点。 自然溶瘤菌联合体：无需基因工程的精准抗癌策略 2025年8月5日，日本科学技术高等研究院的科研团队在《Nature Biomedical Engineering》发表重要成果，提出了一种全新的肿瘤溶瘤细菌组合：由奇异变形杆菌(A-gyo)与沼泽红假单胞菌(UN-gyo)按照3:97的比例混合构成。该联合体在无需免疫系统协助的前提下，即可在小鼠模型中实现肿瘤完全清除和显著延长生存期。 令人惊喜的是，这种细菌组合并未引发任何明显的全身毒性反应或细胞因子风暴，安全性表现优异，尤其适用于免疫功能低下的癌症患者。 工作机制：血栓诱导与溶瘤协同发力 研究表明，这种联合菌群通过激发肿瘤组织内部的血栓形成机制，启动一系列局部病理反应。细菌入驻肿瘤后，诱导局部产生细胞因子、促进纤维蛋白沉积并激活血小板聚集，进而导致肿瘤血管闭塞与局部缺氧坏死。 此外，A-gyo在运动能力方面存在天然缺陷，而UN-gyo则能调控其活性，实现更精准的生物反应。两者协同在肿瘤组织中增殖、形成生物膜，并产生直接的溶瘤效应，进一步加强局部抗癌作用。 免疫缺陷模型中同样奏效，前景广阔 研究团队在多种小鼠模型中，包括免疫正常小鼠、免疫缺陷小鼠以及人类肿瘤异种移植模型中开展验证，结果显示该菌群均可有效消除肿瘤且未产生毒副作用。这一成果证明了其独立于免疫系统作用的治疗优势，为免疫功能低下的癌症人群提供了新选择。 结语：开启无药抗癌治疗新时代 该研究展示了天然溶瘤细菌在癌症治疗中的巨大潜力。无须进行复杂基因改造，仅通过精确组合比例，即可实现高效、靶向、安全的肿瘤清除效果。未来，这种“自我调节型”抗癌策略或将在实体瘤治疗领域开辟出新的方向，成为补足传统免疫疗法不足的重要补充。2025-08-07
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NEK7激酶在肝癌仑伐替尼耐药中的关键作用 NEK7(NIMA相关激酶7)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，主要参与细胞有丝分裂的调控，并在细胞周期的多个阶段发挥重要作用。它在微管形成、中心体分布及纺锤体组装中起着至关重要的作用。此外，NEK7还是NLRP3炎症小体的组成成分，能够通过直接结合NLRP3促进其激活，进而调节免疫反应相关的炎症过程。因此，NEK7被认为是治疗自身免疫疾病的潜在靶点。 NEK7在肿瘤耐药中的新发现 除了自身免疫疾病，NEK7在癌症领域的研究也越来越受到关注。近期，华中科技大学同济医学院的研究团队在《Hepatology》杂志上发表了关于NEK7在肝细胞癌(HCC)中作用的最新研究成果，发现NEK7是驱动肝癌对仑伐替尼耐药的关键因子。 研究表明，NEK7通过与EGFR(表皮生长因子受体)结合，促进EGFR磷酸化，并进一步激活MAPK和PI3K/AKT信号通路，这些通路的过度激活促进了肝癌细胞的生长和存活，进而导致耐药的发生。在肝癌患者中，NEK7的高表达与肿瘤进展及不良预后密切相关。 靶向NEK7的治疗策略 为了应对NEK7引起的仑伐替尼耐药，研究人员设计了一种靶向EGFR C末端特定区域的抑制肽——TAT-pep10。该抑制肽能有效干扰NEK7与EGFR的结合，抑制EGFR的磷酸化，进而减弱MAPK和PI3K/AKT信号通路的活性，恢复肝癌细胞对仑伐替尼的敏感性。 在体外实验和小鼠模型中，TAT-pep10展现出了显著的抗肿瘤效果，能够有效抑制肝癌细胞的侵袭、迁移和增殖，并显著减少肿瘤体积。与仑伐替尼联合使用时，TAT-pep10进一步增强了抗肿瘤效应，显示了协同作用。 临床数据支持NEK7作为耐药标志物 除了实验室研究，研究人员还通过临床样本和大规模数据集的分析，证实了NEK7在仑伐替尼耐药的HCC患者中的高表达情况。高表达的NEK7与肿瘤分化、AFP(甲胎蛋白)水平及肿瘤大小密切相关，且与患者的总生存期较差有显著相关性，这进一步证明了NEK7在HCC进展中的重要作用。 研究展望：NEK7为个性化治疗开辟新方向 这项研究为理解肝癌对仑伐替尼耐药的分子机制提供了新的见解，揭示了NEK7通过磷酸化EGFR S1070位点促进耐药的过程。NEK7不仅可能成为仑伐替尼耐药的预后标志物，还为个性化治疗方案的制定提供了新的思路。通过靶向EGFR C末端S1070位点的治疗策略，或许可以有效克服现有治疗中的耐药性，为患者提供更好的治疗选择。2025-08-07
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免疫疗法新突破：NOD2基因变异助力癌症治疗 近年来，免疫疗法作为一种新兴的癌症治疗方法，逐渐吸引了科学界的关注。其原理是通过激活人体的免疫系统，专门攻击癌细胞。然而，免疫疗法的效果并非对每个患者都一致，疗效存在显著的个体差异。研究表明，免疫疗法的反应差异可能与个体的遗传背景相关。尤其是NOD2基因变异被认为是影响免疫疗法效果的关键因素。NOD2基因在免疫系统的调节中扮演着重要角色，特别是在肠道微生物的耐受性方面，而其功能缺失性变异与克罗恩病等自身免疫疾病相关。 NOD2基因变异与免疫疗法反应的关系 近期，一项在《美国国家科学院院刊》上发表的研究揭示了NOD2基因变异如何影响癌症患者的免疫治疗效果。这项研究由来自悉尼加文医学研究所等机构的科学家们进行，他们分析了NOD2基因的功能缺失性变异对免疫疗法反应的影响。 研究人员首先从一个特殊病例入手：一位51岁的女性黑色素瘤患者(MEL1)，在接受立体定向放疗后，除了肿瘤完全消退外，还出现了克罗恩病和白癜风等免疫反应。通过基因组测序，研究者发现该患者携带NOD2基因的功能缺失性变异(fs1007和T189M)，这些变异导致NOD2蛋白的感应功能丧失，无法激活MAPK和NF-κB信号通路，并显著增加了其患克罗恩病的风险。 临床研究：NOD2变异与免疫反应的显著关联 进一步的研究发现，NOD2基因变异与免疫疗法的反应性有密切关系。科学家们在非小细胞肺癌(NSCLC)患者中开展了大规模的临床研究，招募了742名接受单药抗PD-1/PD-L1治疗的患者，最终选取144名患者进行详细分析。 在这144名患者中，有40名被定义为“卓越免疫反应者”，即在治疗后至少2年无进展生存，并且至少发生一次2级或以上的免疫相关不良事件(irAE)。通过基因组分析，研究者发现约30%的卓越免疫反应者携带NOD2功能缺失性变异，而这一比例远高于普通人群(P=0.0021)。相比之下，免疫反应不佳的患者中，携带NOD2变异的比例仅为2.78%。 RIPK2基因变异对免疫反应的影响 进一步分析发现，NOD2的信号传导伴侣——RIPK2基因的高活性变异与免疫疗法的非反应性相关。在研究中，卓越免疫反应者中只有5%携带RIPK2高活性变异，而在免疫反应不佳的患者中，这一比例高达61%(P<0.0001)。这一发现进一步证明了NOD2功能缺失性变异在免疫反应中的关键作用。 小鼠模型验证研究成果 为了进一步验证这些发现，研究人员在小鼠模型中进行了实验。他们利用CRISPR-Cas9技术在C57BL/6J小鼠中创建了NOD2功能缺失性变异(Nod2fs)。这些小鼠缺乏NOD2的感应功能，但并未表现出显著的异常表型。将这些小鼠与野生型小鼠比较后，结果显示，在接受抗PD-1治疗后，Nod2fs小鼠的肿瘤生长抑制更为显著，生存率也更高。具体而言，Nod2fs小鼠在接受治疗后的60天生存率为10.5%，而野生型小鼠为0%。此外，Nod2fs小鼠体内浸润的CD8+效应记忆T细胞比例也明显高于野生型小鼠，说明NOD2功能缺失性变异能增强免疫治疗的效果。 结论与前景 本研究通过临床病例分析、全基因组测序及小鼠实验等多种手段，揭示了NOD2基因变异对免疫疗法反应的显著影响。结果表明，NOD2功能缺失性变异能显著提升患者对抗PD-1/PD-L1治疗的反应，并与免疫相关不良事件的发生密切相关。该发现为癌症免疫疗法的个体差异提供了新的思路，同时也为基于NOD2基因变异的预测生物标志物和新型免疫疗法的开发奠定了理论基础。 通过这项研究，未来可能为个体化癌症治疗方案提供新的选择，帮助医生根据患者的基因背景制定更加精准的治疗策略。2025-08-06
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中国团队在艾滋病疫苗研发领域取得突破性进展 近日，一项中国团队利用“天坛株”痘苗病毒作为载体研发的艾滋病疫苗I期临床试验成功完成，登上热搜。这是我国首个基于复制型天坛痘苗载体研发的艾滋病疫苗，其安全性和免疫反应能力得到了初步验证，为接下来的II期、III期临床试验打下了坚实基础。这一创新性成果为全球艾滋病疫苗研发提供了全新路径，并彰显了中国在公共卫生领域中的科研实力。 艾滋病疫苗研发的全球挑战 全球艾滋病现状 目前，全球约有4100万人感染艾滋病病毒(HIV)，每年新增病例超过130万。虽然抗逆转录病毒治疗(ART)和暴露前预防(PrEP)取得了一定进展，但这些手段只能控制病情，无法阻断艾滋病传播。这使得开发有效的预防性艾滋病疫苗成为终结艾滋病的关键手段。 疫苗研发的难点 病毒快速变异：HIV病毒高变异率使疫苗靶点难以稳定选择。 免疫逃逸机制：HIV专门攻击免疫系统，使传统疫苗设计面临重大挑战。 2009年RV144泰国试验的启示：目前已开展300多项艾滋病疫苗试验，其中仅有少数显示出部分免疫效力，例如RV144试验的31%部分保护率，这反映出疫苗研发需要新思路。 “天坛株”痘苗病毒：从天花到艾滋病的跨越 为什么选择“天坛株”? “天坛株”痘苗病毒曾广泛应用于消灭天花，历史上接种超过1亿剂，其安全性和耐受性已得到验证。研究团队选用“天坛株”作为艾滋病疫苗的载体，主要优势包括： 良好的人体耐受性：已有历史数据支撑其安全性; 复制型载体的天然优势：与传统复制缺陷型病毒载体相比，具有复制能力的天坛株痘苗病毒载体可短期自我扩增，有效延长抗原暴露时间，增强免疫反应效果; 创新性递送方式：通过携带HIV抗原基因的重组技术，使“天坛株”能够递送HIV抗原并诱导特异性免疫反应。 I期临床试验结果：安全性和免疫学反应双验证 试验设计与受试者分组 该I期临床试验共招募48名健康志愿者，分两阶段评估疫苗的安全性和免疫反应能力： 第一次接种疫苗，评估初步的安全反应; 加强免疫后观察长期免疫效应。 试验结果 试验结果显示，天坛痘苗载体疫苗的耐受性良好： 不良反应为轻中度：如接种部位红疹、局部淋巴结肿大; 无严重不良事件：试验中未观察到严重不良反应; 免疫反应效果显著：疫苗有效诱导了稳定且持续的HIV特异性T细胞和抗体反应。 这些结果表明，该疫苗具备安全性和初步免疫效力，为进入后续临床试验奠定了基础。 挑战与未来展望 1. II期、III期试验的关键问题 未来的II期和III期临床试验中，这款疫苗还需在更大人群中验证安全性和实际保护效力，包括： 全人群的适用性：不同年龄、性别、地理环境下的免疫反应是否一致; 疫苗保护率：是否能够大幅降低HIV感染风险; 长期安全性：接种后是否会带来延迟不良反应。 2. 全球研发协作的重要性 艾滋病疫苗研发是世界性的难题。中国团队以“天坛株”为载体的创新研究成果，为全球疫苗研发开辟了新路径，但仍需在国际范围内加强合作，整合更多资源与技术，提升疫苗研发的效率和成功率。 3. 多路径探索解决方案 由于艾滋病疫苗研发的复杂性，单一策略很难覆盖所有病毒突变株。因此，未来需探索多靶点、联合免疫等策略，结合现有的抗病毒药物和暴露后预防手段，全面阻断HIV传播。 结语 中国疾控中心团队在艾滋病疫苗领域取得的重要进展，为这一全球性难题的解决提供了新的思路。基于“天坛株”痘苗病毒的疫苗技术路线，创新性地结合了传统痘苗病毒的优势和现代生物科技的基因递送能力。尽管未来还面临II期和III期临床试验的诸多挑战，这款疫苗的初步成功标志着全球艾滋病防控领域的显著突破，也彰显了中国在公共卫生领域的科研潜力。通过进一步优化技术与推进多层次的国际合作，这一疫苗有望为实现终结艾滋病目标贡献重要力量。2025-08-06
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抑制SIRT2：突破pMMR肠癌免疫治疗耐药的新方向 结直肠癌是全球第三大常见恶性肿瘤，其中错配修复正常(pMMR)肠癌患者占比高达95%。尽管免疫治疗在错配修复缺陷(dMMR)肠癌患者中显著改善了预后，但pMMR肠癌患者往往对免疫治疗不敏感，治疗选择极其有限。近日，中山大学附属第六医院杨孜欢团队在《Science Translational Medicine》发表了一项重要研究，首次揭示了去乙酰化酶SIRT2在肠癌免疫逃逸中的关键作用，并提出靶向SIRT2的全新治疗策略，为突破pMMR肠癌免疫治疗耐药带来了新希望。 背景：pMMR肠癌的重大挑战 pMMR肠癌与免疫治疗耐药 免疫治疗，例如PD-1抑制剂，在dMMR肠癌患者中已取得良好疗效，但pMMR肠癌由于肿瘤微环境免疫“冷漠”，对免疫治疗响应不佳。而如何让pMMR肠癌患者对免疫治疗敏感，成为提升患者预后的关键问题。 寻找治疗关键靶点 为了找到治疗pMMR肠癌的新方法，杨孜欢团队通过对95例未接受术前化疗或放疗的II/III期肠癌患者进行蛋白质组学分析，发现去乙酰化酶SIRT2在肿瘤组织中显著上调，并与患者的不良预后相关。 研究发现：SIRT2调控肠癌免疫逃逸 1. SIRT2高表达与pMMR肠癌不良预后相关 研究表明，SIRT2的高表达在pMMR肠癌中更加明显，并与肿瘤组织中CD8+ T细胞浸润的减少密切相关，而在dMMR肠癌中未发现这种关联。这提示SIRT2可能在限制pMMR肠癌中的免疫激活方面发挥关键作用。 2. 抑制SIRT2增强免疫激活 通过敲除SIRT2基因或使用SIRT2抑制剂AGK2，研究显示： CD8+ T细胞功能增强：T细胞的迁移、增殖和活性显著提高; 肿瘤微环境重编程：引入更高的免疫活性，使微环境从“冷”转为“热”; 抗肿瘤作用显著提升：在CD8+ T细胞存在条件下，抗肿瘤效果更加明显。 机制解析：MLH1降解与免疫通路激活 1. SIRT2调控MLH1的稳定性 研究团队发现：SIRT2通过去乙酰化作用直接影响错配修复蛋白MLH1，降低其乙酰化水平，稳定MLH1蛋白，进而维持DNA损伤修复的正常状态。而抑制SIRT2活性则会： 加速MLH1泛素化和降解; 导致DNA损伤增加; 诱导核DNA泄漏到胞质，激活cGAS-STING通路。 2. 激活抗肿瘤免疫通路 MLH1降解激活cGAS-STING通路后，下游CCL5的表达上调，能够显著增加CD8+ T细胞在肿瘤微环境中的募集和浸润。同时，MHC-I的表达增强提升了抗原呈递能力，进一步激活T细胞功能。 联合免疫治疗：SIRT2抑制剂与PD-1抑制剂协同作用 AGK2联合PD-1抑制剂的效果 研究团队在pMMR肠癌小鼠模型中验证了SIRT2抑制剂AGK2与PD-1抑制剂联合治疗的疗效： 与单药治疗相比，联合方案显著增强了抗肿瘤效果，延长了小鼠生存期; 联合治疗的肿瘤抑制效果更加持久，并无体重下降或其他毒性反应。 临床意义：为pMMR肠癌提供新治疗方向 1. SIRT2作为潜在治疗靶点 研究明确了SIRT2在限制肠癌免疫响应中的关键作用，靶向该酶可成为治疗pMMR肠癌的新策略，并为改善患者对免疫治疗的敏感性提供了理论依据。 2. 开发靶向抑制剂的潜力 已有药物AGK2的成功应用验证了抑制SIRT2的有效性。未来，进一步开发更高效、更特异的SIRT2抑制剂，有望扩大其临床适用范围。 3. 联合治疗的可行性 SIRT2抑制剂与免疫检查点抑制剂(如PD-1抑制剂)的联合治疗显示出显著的协同作用，为靶向治疗与免疫治疗相结合的个性化治疗提供了范例。 研究启示与未来展望 1. 深入机制研究 未来的研究可以进一步探索SIRT2在其他肿瘤类型中的作用，以及其抑制对全身免疫系统的广泛影响。 2. 临床试验验证 尽管小鼠实验数据令人振奋，但在人类pMMR肠癌患者中的疗效与安全性仍需通过大规模临床试验加以验证。 3. 扩展适用范围 除了pMMR肠癌，这一策略或许还能用于其他免疫冷漠型肿瘤，通过调节DNA损伤与免疫激活机制，实现更广泛的抗肿瘤应用。 结语 杨孜欢团队的研究为pMMR肠癌的治疗带来了突破性进展。通过揭示SIRT2调控肠癌免疫逃逸的分子机制，并验证靶向SIRT2能够重编程肿瘤微环境，这一发现不仅为解决免疫治疗耐药难题提供了关键思路，也为开发新的抗癌疗法奠定了重要基础。未来，通过持续深入的研究与临床验证，靶向SIRT2的治疗策略有望成为提升肠癌患者预后的有效武器，为免疫治疗的发展注入新的动力。2025-08-05
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肝细胞癌耐药机制新发现：靶向AKR1B1逆转代谢重编程 肝细胞癌(Hepatocellular Carcinoma, HCC)是肝癌的主要亚型，也是全球癌症相关死亡的主要原因之一。由于大多数患者在晚期才确诊，系统性治疗成为主要治疗手段。然而，HCC对药物产生显著耐药性，严重影响治疗效果和患者预后。近日，清华大学董家鸿院士团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表重要研究，揭示了AKR1B1在肝细胞癌治疗耐药中的关键作用，并提出靶向AKR1B1的新策略，能够逆转系统性治疗的耐药性。 研究背景：耐药性与代谢重编程的关系 1. 肝细胞癌耐药性的临床挑战 肝细胞癌在全球范围内的发病率和死亡率不断攀升，而现有的系统性治疗手段，如靶向和免疫疗法，因患者耐药性问题导致疗效有限。如何有效破解肿瘤耐药是当前治疗领域亟待解决的问题。 2. 单细胞技术揭示耐药机制 随着单细胞转录组学的快速发展，研究者能够在单细胞水平探索肿瘤细胞异质性及耐药性相关机制。这种技术为阐明耐药细胞的代谢特征及遗传机制提供了新的视角，为靶向治疗开辟了新方向。 研究方法：从多组学分析到分子靶点验证 研究团队通过实验建立了肝细胞癌多药耐药细胞系，并实施了综合多组学分析，揭示其在耐药特性背后的代谢重编程机制。他们重点分析了葡萄糖-脂质和谷胱甘肽代谢通路的异常活跃现象，以确定关键调控因子。 代谢重编程图谱 分析显示耐药细胞中代谢活性显著增强，葡萄糖-脂质代谢和谷胱甘肽代谢通路成为支持肿瘤细胞增殖和存活的关键机制。研究团队进一步构建了耐药细胞的代谢图谱，并确定AKR1B1(醛酮还原酶家族成员)是驱动代谢重编程的核心调控因子。 核心发现：AKR1B1驱动耐药性 1. AKR1B1在耐药中的关键角色 研究表明，AKR1B1通过调节能量代谢和增强肿瘤细胞对压力的耐受性，维持了HCC的药物耐药特性。 AKR1B1的表达水平与肝细胞癌患者的不良预后高度相关; AKR1B1具有分泌特性，可在肿瘤细胞间传递耐药信号，进一步增强耐药性。 2. 实现耐药性逆转 研究团队通过联合使用临床获批的AKR1B1抑制剂依帕司他(Epalrestat)和标准治疗药物仑伐替尼(Lenvatinib)，显著减轻了肝细胞癌的耐药现象。依帕司他作为糖尿病周围神经病变治疗药物，已明确安全性，为耐药治疗拓展了潜在适应症。 临床意义：从分子靶点到治疗策略 1. AKR1B1作为预测生物标志物 AKR1B1因其与耐药性和靶点特异性的关联，具有预测肝细胞癌患者治疗结果的良好潜力。同时，其分泌特性使其可以作为非侵入性检测标志物，为早期耐药筛查提供支持。 2. 靶向治疗策略 靶向AKR1B1的治疗策略能够有效抑制肿瘤代谢重编程，逆转药物耐药。不仅为耐药机制的理论研究提供了丰富证据，还为开发针对耐药患者的联合治疗方法奠定了基础。 展望与未来研究方向 深入探索环境影响 研究进一步提示葡萄糖和脂质代谢异常对肝细胞癌耐药性的重要支持作用，建议未来研究探索饮食、代谢疾病等因素在肿瘤耐药中的作用。 开发特异性抑制剂 虽然依帕司他已表现出良好的药效和耐受性，但开发更高效、更靶向的AKR1B1抑制剂，将进一步提高治疗效果并减少副作用。 扩展联合治疗的适应症 AKR1B1调控的代谢重编程机制可能不仅适用于肝细胞癌，还可能在其他耐药性肿瘤中发挥重要作用。联合治疗策略的适应症有望进一步扩大。 结语 通过多组学解析，清华大学董家鸿院士团队揭示了AKR1B1在肝细胞癌耐药机制中的关键作用，构建了代谢重编程与肿瘤耐药间的桥梁。靶向AKR1B1的联合治疗策略进一步展现了显著的临床潜力，为耐药性肝细胞癌患者带来新的希望。未来，随着更多研究的深入及靶向治疗的推进，该成果有望推动肝细胞癌治疗进入新的精准医学阶段。2025-08-05
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