博迪贺康创新药BT-101获FDA批准开展临床试验

　　想象两位不同年龄的患者感染同一种细菌，在使用相同剂量的抗生素治疗后，却走向截然不同的病程和结局。这并非医疗失误，而是人体免疫系统随年龄变化，体现出一种“双面性”反应。败血症作为一种严重的感染性休克综合征，每年导致超过1100万人死亡，致死率高达20%，已成为全球公共卫生的重大难题。与此同时，抗生素耐药性问题日益严峻，寻找超越传统抗生素和抗炎药的新型疗法变得尤为紧迫。　　破译败血症中年龄依赖的疾病耐受性：美国索尔克研究所最新发现　　近日，美国索尔克研究所等机构的科学家在《Nature》杂志发表了一项名为《Disease tolerance and infection pathogenesis age-related tradeoffs in mice》的研究。该研究通过动物模型揭示，年轻和老年个体在败血症过程中的病理机制和存活策略迥异，免疫反应调控随年龄呈现完全不同的轨迹。　　研究团队采用“半数致死剂量(LD50)”感染模型，精准划分感染后存活与死亡的试验动物。结果显示，年轻小鼠死亡速度更快，而老年小鼠的疾病进程相对缓慢，但存活机制截然不同，体现出疾病耐受性的“年龄逆转”现象。　　同一基因，两种命运：Foxo1/Trim63通路的年龄拮抗效应　　研究重点锁定在Foxo1蛋白及其调控靶点Trim63基因上。在年轻小鼠中，Foxo1/Trim63通路激活后促进MuRF1蛋白合成，帮助心肌及骨骼肌分解蛋白质获得能量，保护心脏免于损伤，有效防止多器官衰竭，起到“心脏守护者”的作用。　　然而老年小鼠体内这一机制却“判若两人”：相同的Foxo1通路激活反而加速心脏肥大及功能衰退，成为“致命开关”。进一步实验显示，敲除老年小鼠的Foxo1基因显著提高它们的生存率，验证了此通路的双面性。学界称这一现象为“拮抗性多效性”，即某些基因在年轻时有益，但在老年却可能产生负面效应。　　从“一刀切”治疗到个性化方案：迈向精准医学新纪元　　这项研究提醒我们：年龄应作为感染治疗中的关键因素，未来的临床方案必须考虑年龄特异性的疾病耐受通路差异，避免传统“一刀切”策略。研究还提出，靶向宿主疾病耐受性机制，而非直接攻击病原体，开辟了抗生素耐药性困境下全新的治疗方向。因为病原体难以对这种增强宿主自我调节能力的疗法产生耐药。　　此外，研究证实衰老并不意味着防御系统失效，而是防御机制在不同年龄阶段展现出不同特征，老年人仍具备启动疾病耐受反应的能力，重要的是如何激发这套机制。　　未来展望：精准调控，年龄定制的感染治疗　　想象将来感染科医生为败血症患者开出的处方，针对年轻患者可能是增强Foxo1/Trim63通路的保护性治疗药物，而对老年患者，则使用能够抑制该通路的精准抑制剂，以提升治疗效果和生存率。这种基于年龄的个性化疗法不仅适用于败血症，也可推广到其他感染、炎症及衰老相关疾病的治疗上。　　这项研究为我们展现了一个全新的感染防御视角：身体的防御机制如同精细调控的仪器，随年龄不断调整运行模式。理解并尊重这一“年龄密码”，是未来实现更有效和人性化医疗的关键。面对感染挑战时，年龄不再仅是模糊的风险评估，而是指引治疗策略的精准导航。这一发现将推动医学领域从单纯“杀灭病原体”转向“协同调节宿主防御”，为全球公共卫生带来福音。

　　在青少年与年轻人群中，延迟睡眠-觉醒周期障碍(DSWPD)常常不只是单一问题，它可能与注意力缺陷多动障碍(ADHD)以及不宁腿综合征(RLS)相互交织，形成一个复杂的“睡眠陷阱”。在2025年法国斯特拉斯堡睡眠大会上，来自巴黎的睡眠精神病学专家Sylvie Royant-Parola博士指出：“这三种疾病之间存在共同的神经生物学与遗传基础，它们往往相互促进，使失眠症状进一步恶化。”　　当DSWPD、RLS与ADHD同时出现时，入睡困难可能加重，昼夜节律紊乱愈发明显，甚至引发情绪障碍与抑郁症。Royant-Parola博士强调，这种连锁反应不仅影响情绪稳定，还可能损害学习表现与认知功能。　　缺铁、节律与ADHD：诊断的多维挑战　　诊断这三种疾病时，医生面临的最大难题在于症状的重叠。Royant-Parola博士指出：“为了准确区分病因，必须进行系统的多维度筛查，其中包括检测铁水平。”因为缺铁是RLS的重要诱因，而铁代谢异常也可能影响睡眠调控机制。　　延迟睡眠障碍主要表现为入睡与起床时间显著延后。对于被迫早起的青少年，这种节律延迟导致睡眠不足、白天嗜睡、注意力下降与情绪低落。研究显示，约有20%的青少年受到DSWPD影响，而ADHD患者在其中更为常见——超过四分之一的DSWPD患者合并ADHD症状。　　青春期的荷尔蒙变化、夜间光照过多以及过度使用电子设备，都可能导致生物钟“减速”，进一步扰乱睡眠节律。　　运动与光疗：重置生物钟的关键　　在治疗上，时间生物学干预被认为是纠正睡眠延迟的核心策略。　　每天早晨暴露于自然日光或人工白光下的光疗法，有助于同步昼夜节律、提前入睡时间。此外，规律的体育活动同样重要，但应避免在晚上过度运动。对大多数患有DSWPD的青少年而言，下午1点至3点是最适合运动的时间段，既可促进代谢，也有助于夜间入睡。　　RLS与ADHD：共享病理机制的线索　　RLS与ADHD常伴发于青少年DSWPD患者中，这提示它们之间可能存在共同的神经机制。Royant-Parola博士建议：“所有报告睡眠问题的ADHD或RLS青少年都应接受系统的睡眠筛查。”　　虽然阻塞性睡眠呼吸暂停(OSAS)也会引起睡眠障碍，但其机制不同，除非患者出现打鼾或呼吸暂停等症状，一般无需常规筛查。　　综合治疗：从行为到心理支持　　治疗DSWPD需要多学科协作与多模式干预，包括时间疗法、行为调整、心理咨询及必要的药物辅助。　　关键措施包括：　　限制晚间电子屏幕使用时间(不超过2小时，并在睡前1小时停止);　　保持固定的作息时间;　　进行规律的日间活动与放松训练。RLS的治疗重点在于纠正缺铁，当铁蛋白水平低于75 µg/L时应补铁，同时避免咖啡因、酒精与吸烟等诱发因素。对于轻度RLS患者，简单的生活方式调整就能改善症状。　　对于合并ADHD的青少年，首选行为干预，如建立规律的睡前习惯、减少屏幕刺激等。若症状仍持续，可考虑使用羟嗪或阿列马嗪辅助睡眠。　　睡眠与心理健康：警惕抑郁风险　　Royant-Parola博士特别提醒，睡眠障碍与抑郁症密切相关。“睡眠剥夺可能成为自杀行为的早期信号，因此在治疗DSWPD时必须与精神科医生协作。”她强调，睡眠管理不仅关乎夜晚的休息，更是青少年心理健康防线的第一道屏障。　　结语：　　青少年的睡眠障碍不只是“熬夜”的问题，它可能隐藏着神经发育与代谢的深层失衡。通过光疗、运动、行为调整与心理支持的综合干预，有望帮助他们重新找回节律，摆脱“晚睡循环”，迎接更清醒、更健康的白昼。

　　2025年11月10日，国家药品审评中心(CDE)官网更新了最新审评进展信息，其中贝莫苏拜单抗注射液(治疗用生物制品1类)与盐酸安罗替尼胶囊(化学药2.4类)等多个药品的审评报告正式公开，引发行业关注。　　贝莫苏拜单抗注射液进入上市申请阶段　　根据CDE公布的内容，贝莫苏拜单抗注射液是以治疗用生物制品1类形式递交上市申请的新药。这意味着该产品为具有自主创新特征的全新生物药，在分子结构或作用机制上具有明显的原创性与差异化，潜在适应症及临床价值值得期待。　　该药物审评报告的公开，标志着其研发已进入关键阶段，也体现了我国创新药审评进程的持续加快。　　盐酸安罗替尼胶囊等化学药同步推进　　除贝莫苏拜单抗外，本次CDE还披露了盐酸安罗替尼胶囊(化学药2.4类)的审评情况。这一品种主要针对已有上市品种的新增适应症或新的给药方案进行开发，显示国内药企在现有药物基础上持续拓展治疗领域的积极态度。　　CDE上市药品信息总量再创新高　　截至2025年11月11日，CDE“上市药品信息”栏目下的累计记录数已达到1505条，这意味着我国药品审评审批体系正在加速释放创新成果。　　近年来，随着审评审批制度改革和优先审评政策的持续推进，创新药、生物药、新适应症药物的申报数量显著增加，产业创新活力不断提升。　　结语：创新审评体系助力新药加速上市　　此次贝莫苏拜单抗注射液进入审评阶段，不仅代表我国生物创新药研发水平的提升，也反映出监管体系对高质量创新药物的持续支持。　　随着更多创新药物进入CDE审评流程，中国创新药产业正步入“量质齐升”的新阶段，为临床治疗提供更多选择与希望。

　　在2025年美国心脏协会高血压科学会议(Hypertension Scientific Sessions，HYP)上公布的一项最新研究显示，同时服用某些抗抑郁药与β受体阻滞剂的患者，收缩压明显下降，并且出现心动过缓的风险显著增加。　　药物相互作用或改变血浆浓度　　研究主要作者、巴基斯坦卡拉奇陶氏医学院的医学博士Inshal Jawed指出，许多同时患有心血管疾病与精神疾病的患者需要联合使用β受体阻滞剂和抗抑郁药，但两类药物间的代谢相互作用可能显著影响药效及安全性。　　Jawed解释道，一些选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)会抑制CYP2D6酶的活性，而该酶在β受体阻滞剂的代谢中起关键作用。当CYP2D6受到抑制时，β受体阻滞剂的血浆浓度可能升高，从而增加不良反应或药效过强的风险。　　研究设计：评估抗抑郁药与β受体阻滞剂的代谢效应　　在这项荟萃分析中，研究团队纳入了65名20岁以上的患者，他们同时患有抑郁症和高血压，并联合使用β受体阻滞剂与抗抑郁药(包括SSRIs、SNRIs、度洛西汀和安非他酮)。　　研究人员通过分析药物的血浆浓度、清除率以及药代动力学参数(如曲线下面积AUC)来评估药物相互作用的影响。　　结果显示，服用抗抑郁药与β受体阻滞剂的患者收缩压平均下降15%至20%，心动过缓风险增加了25%。　　分子层面的药代动力学变化显著　　研究指出，在SSRIs与依赖CYP2D6代谢的β受体阻滞剂联合使用时：　　AUC增加约2.55倍;　　最大血清浓度(Cmax)上升1.94倍;　　半衰期延长1.93倍;　　达到峰值浓度时间(Tmax)无显著变化。　　在奈必洛尔与抗抑郁药的相互作用中，变化更加明显：　　AUC上升2.76倍;　　Cmax增加1.67倍;　　半衰期延长1.80倍;　　代谢产物AUC增加2.59倍，Cmax上升1.48倍，半衰期延长2.15倍。　　Jawed表示：“我们预期会存在相互作用，但奈必洛尔及其S对映异构体的变化程度令人意外。这表明，这类药物组合可能显著改变体内药物暴露。”　　阿替洛尔与纳多洛尔：更安全的替代选择　　研究还发现，并非所有β受体阻滞剂都会受抗抑郁药影响。阿替洛尔(Atenolol)与纳多洛尔(Nadolol)不依赖CYP2D6代谢，因此与SSRIs或SNRIs合用时相对安全。　　Jawed强调：“临床医生在联合处方CYP2D6代谢型β受体阻滞剂与SSRIs/SNRIs时应谨慎，必要时应调整剂量并密切监测血压与心率。不经肝代谢的β受体阻滞剂可能是更合适的替代方案。”　　不过，研究的样本量仅65例，结果仍需更大规模的前瞻性研究进一步验证。　　专家点评：协作与监测是关键　　美国天普大学刘易斯·卡茨医学院心脏病学系副教授Sabrina Islam博士在评论中指出，高血压与抑郁症在临床上经常共存，因此合理管理药物相互作用尤为重要。　　她表示：“SSRIs或SNRIs可能通过影响CYP2D6代谢途径，增强β受体阻滞剂的药理作用，从而导致心动过缓和低血压等副作用。”　　Islam认为，这项研究为临床提供了重要参考，医生可优先选择与SSRIs相互作用较小的β受体阻滞剂，如阿替洛尔或纳多洛尔。她也强调，这类研究提醒医疗团队加强沟通，共同评估联合用药的风险与监测策略。　　总结：个体化用药策略势在必行　　总体来看，研究揭示了抗抑郁药与β受体阻滞剂之间存在显著的药代动力学相互作用，特别是在依赖CYP2D6代谢的药物中。临床医生在联合用药时应综合考虑患者的病情、药物代谢途径及潜在风险，合理调整剂量并实施动态监测，以确保治疗安全与疗效平衡。

　　在快节奏的现代生活中，肥胖和2型糖尿病已成为全球范围的主要健康挑战。据世界卫生组织(WHO)统计，全球有4.63亿成年人受糖尿病困扰，其中超过90%为2型糖尿病;同时，有13%的成年人存在肥胖问题。这两种代谢疾病不仅自身危害巨大，还会显著增加心力衰竭(心衰)的风险。心衰已成为全球住院人数最多的心血管疾病，尤其是在同时患有肥胖和2型糖尿病的患者中，心衰的发病率更是远高于普通人群。　　HFpEF：隐形的心衰“杀手”　　心力衰竭不是单一疾病，而是一种复杂综合征，分为两种主要类型：　　射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)：与心脏收缩功能减弱相关;　　射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)：与心脏舒张功能障碍相关。　　其中，HFpEF在肥胖和2型糖尿病患者中尤为常见，全球受影响人群超过3000万。尽管HFpEF患者的心脏泵血分数似乎正常，但心肌变得僵硬，无法有效舒张以充盈血液，长期会导致心脏功能恶化。然而，目前针对HFpEF的有效治疗方案极为有限，临床亟需突破性疗法。　　减肥药物的护心潜力：突破性研究　　近日，慕尼黑工业大学团队在《JAMA》发表重磅研究，发现司美格鲁肽(semaglutide)和替西帕肽(tirzepatide)这两种常用于减肥的药物，不仅能够减重，还能显著降低HFpEF患者的住院或死亡风险。这项研究基于近10万名患者的美国医疗数据，是迄今为止规模最大的相关研究，为减肥药在心衰治疗中的应用提供了强有力证据。　　实验设计与结果：护心疗效显著　　研究团队设计了5组队列，为验证药物疗效提供多层次支持，包括复刻经典试验(STEP-HFpEF和SUMMIT)，扩大临床适应范围，并进行药物“头对头”比较。研究核心终点为“心力衰竭住院或全因死亡”这一复合指标。　　结果显示：　　司美格鲁肽：与安慰剂(西格列汀)相比，HFpEF患者主要终点风险降低了42%(HR=0.58，95% CI=0.51-0.65)。　　替西帕肽：风险降低更加显著，为58%(HR=0.42，95% CI=0.31-0.57)。　　两药比较：在直接对比中，两者护心效果相当(HR=0.86，CI=0.70-1.06)，未见显著差异。　　此外，研究通过负向对照、次要终点分析、亚组分析和敏感性分析验证结果一致性，未发现两种药物明显增加安全性风险。　　减肥与护心：一举两得的临床意义　　研究亮点不仅在于规模，还在于其对临床实践的指导价值。此前小型试验提示这两种药物可能对心衰有益，此次覆盖近10万名真实世界数据的研究，进一步证实它们对更广泛患者人群有效，包括不同年龄、性别及伴随基础疾病的HFpEF患者。对于同时患有肥胖和2型糖尿病的HFpEF患者，司美格鲁肽和替西帕肽提供了一种兼具代谢改善和心脏保护的创新治疗方案。　　数据驱动药物研发：未来方向　　这项研究的成功还凸显了数据驱动药物审批的重要性。与传统临床试验相比，基于真实世界数据的研究能够更全面反映药物在临床实际中的效果与安全性，同时避免了传统试验中严格入选条件带来的局限。这种数据驱动的模式为全球HFpEF患者打开了新的治疗大门。　　展望未来：减肥药物应用扩展　　研究人员表示，司美格鲁肽和替西帕肽的两重功效不仅为HFpEF治疗带来突破，也进一步展现了减肥药物的广泛潜力。在未来，医生或许能够更加放心地使用这些药物，帮助患者实现减重与护心的“双赢”。尤其是在肥胖和2型糖尿病高度相关的心衰群体中，这些药物可能成为改善患者生活质量的首选治疗方案。

　　2025年8月21日，国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)官网公布，艾伯维 研发的 艾可瑞妥单抗注射液(epcoritamab) 拟被纳入优先审评，用于与利妥昔单抗和来那度胺联合治疗复发或难治性 滤泡性淋巴瘤(FL) 的成人患者。这款新型双特异性抗体，将为难治性淋巴瘤患者带来新的治疗希望。　　创新机制：双抗技术引发免疫疗法新革命　　艾可瑞妥单抗由 Genmab 公司基于其独有的 DuoBody双特异性抗体技术 开发，属于IgG1型双特异性抗体，可同时靶向 T细胞的CD3 和 B细胞的CD20，从而桥接B细胞和T细胞，诱导T细胞精准杀伤CD20+ B细胞(包括恶性B细胞)。这种机制通过双靶点协同发挥作用，显著提高了抗肿瘤的效能。　　2020年6月，艾伯维与Genmab达成合作协议，共同开发和商业化包括艾可瑞妥单抗在内的3款双抗产品。作为其中的核心产品，艾可瑞妥单抗在改善治疗难治性和复发性淋巴瘤患者方面展现出卓越的潜力。　　临床试验：EPCORE FL-1研究取得里程碑成果　　2025年8月7日，在一项名为 EPCORE FL-1 的III期临床试验中，研究团队重点评估了艾可瑞妥单抗联合利妥昔单抗和来那度胺(R+R化疗方案)的疗效与安全性。试验对象为 复发或难治性滤泡性淋巴瘤(R/R FL) 的成人患者，其结果振奋人心：　　整体缓解率(ORR)　　艾可瑞妥单抗联合治疗组的ORR达到 95.7%，且具有高度统计学显著性(p < 0.0001)。　　无进展生存期(PFS)　　PFS风险比(HR)降至 0.21(p < 0.0001)，表明疾病进展或死亡风险降低了 79%。　　该研究在中期预设分析中显示已提前达到 ORR和PFS双主要临床终点。以上成果展示了艾可瑞妥单抗在联合化疗中的非凡治疗潜力。　　优先审评：国际发展与申报前景　　鉴于其临床试验的卓越表现，艾可瑞妥单抗在国际市场已获得优先审评资格。2023年5月，这一药物获 美国FDA 首次批准上市，用于治疗复发或难治性 弥漫性大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL) 患者，填补了临床需求空白。随后在2024年6月，FDA再次批准其适应症扩展，用于至少接受过两种系统治疗的复发或难治性 滤泡性淋巴瘤(R/R FL) 患者。　　目前，美国FDA已受理艾可瑞妥单抗用于复发或难治性FL患者的补充生物制品许可申请(sBLA)，并授予优先审评资格，计划于2025年11月30日完成审批(PDUFA日期)。此次在中国拟纳入优先审评，有望加速造福国内患者。　　前景展望：双抗疗法重塑淋巴瘤治疗格局　　滤泡性淋巴瘤(FL)是一种常见的非霍奇金淋巴瘤亚型，传统治疗虽有效，但复发和耐药问题困扰许多患者。艾可瑞妥单抗凭借其有效机制和显著临床数据，为难治性FL治疗提供了创新方案。　　随着艾可瑞妥单抗在全球范围内的治疗适应症逐步扩展，该药物有潜力进一步提高淋巴瘤患者的治疗效果，同时在抗体双特异性疗法市场中占据重要地位。　　总结：艾可瑞妥单抗为患者带来福音　　艾可瑞妥单抗作为一款创新型双特异性抗体，凭借其突破性临床成果，为复发或难治性滤泡性淋巴瘤的治疗带来了希望。此次药物拟纳入中国优先审评，表明其关键临床价值备受认可。未来，随着这一疗法的普及，更多淋巴瘤患者将从中受益，逐步改变现有治疗格局，为免疫肿瘤治疗开辟新的方向。

　　中山大学中山医学院颜光美、银巍教授团队近日在国际权威期刊《Advanced Science》上发表了一项突破性研究，揭示了己糖激酶2(Hexokinase 2, HK2)在急性缺血性脑卒中损伤中的全新作用机制。该研究明确了HK2的蛋白激酶功能及其通过调控外泌体生成加重脑卒中损伤的分子机制，为脑卒中治疗提供了新的研究方向和潜在靶点。　　脑卒中和糖酵解的复杂联系　　脑卒中是导致死亡和致残的主要疾病之一，但其复杂的病理机制仍未完全揭示，严重制约了治疗的进展。已有研究表明，增强的糖酵解在缺血性脑卒中患者中会显著恶化预后。因此，深入研究糖酵解途径的关键分子，特别是己糖激酶(Hexokinase, HK)及其非代谢功能，成为脑卒中研究的重要方向。　　HK2的全新功能：蛋白激酶属性及外泌体调控　　1. 己糖激酶2(HK2)的基本功能与新的发现　　HK2是糖酵解过程中一个重要的限速酶，负责催化葡萄糖转化为葡萄糖-6-磷酸，其生化功能对维持细胞能量代谢至关重要。然而，研究团队通过实验发现，HK2在急性脑卒中损伤环境下显示出了不同于传统代谢酶的功能。激活的HK2能够通过蛋白激酶活性直接磷酸化中性鞘磷脂酶1(nSMase1)，从而调控外泌体的生成。　　2. HK2如何加重脑卒中损伤　　研究显示，HK2通过磷酸化nSMase1促进星形胶质细胞外泌体的生物合成，这些外泌体在损伤环境下能够破坏脑血管内皮细胞间的紧密连接，导致血脑屏障的损伤，进一步加重脑组织损伤。　　3. 实验验证　　该研究通过多种模型实验(包括体外细胞实验和体内动物实验)证明了HK2和nSMase1在外泌体生成与脑损伤中的作用。这一发现揭示了脑卒中损伤的一个崭新机制，为未来治疗干预提供了新的靶点。　　外泌体的作用与研究意义　　外泌体是细胞间通讯的重要介质，其在细胞中的生物生成受到严格调控。研究表明，HK2通过蛋白激酶活性调控外泌体的过量生成，与加剧的炎症反应和脑损伤密切相关。这一发现不仅为脑卒中病理机制研究提供了突破性视角，也为外泌体相关疾病研究开辟了新的领域。　　研究团队与资助支持　　该研究由中山医学院颜光美教授团队牵头，包括陈晨博士后、周雨薇博士后和盛龙祥博士等为论文第一作者，银巍教授、段晶晶副教授及华学峰副主任医师为通讯作者。研究得到了国家自然科学基金、博士后项目等资助。　　未来研究方向　　验证HK2的治疗靶点潜力　　未来的研究需要进一步验证HK2作为治疗靶点的可行性，探索针对HK2蛋白激酶活性的特异性抑制剂是否能够降低急性脑卒中的损伤。　　外泌体相关疾病治疗探索　　研究外泌体生物生成的调控机制，特别是nSMase1在外泌体生成中的多功能角色，为开发以外泌体为靶点的脑卒中新型治疗策略提供基础。　　深入研究HK2的非代谢功能　　深入系统性研究HK2在炎症、缺血性脑卒中和其他病理模型中的非代谢功能，为阐明其在疾病中的作用机制提供进一步线索。　　结语　　这项研究通过揭示己糖激酶2(HK2)在急性缺血性脑卒中中的新角色，以及其通过蛋白激酶功能调控外泌体生成的机制，为脑卒中机制研究和药物研发提供了新靶点。未来针对HK2的深入研究或许能够推动脑卒中治疗的革命性突破，并开拓外泌体相关研究的新领域。

　　8月1日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，乐普生物正式启动MRG004A用于治疗胰腺癌的III期临床试验。这款靶向组织因子(TF)的单克隆抗体-药物偶联物(ADC)，在此前的I/II期试验中展现了显著的抗肿瘤活性和良好的安全性，为胰腺癌治疗提供了新的希望。　　MRG004A：靶向TF的新一代ADC药物　　技术亮点　　MRG004A是一款针对组织因子(Tissue Factor, TF)的新型ADC药物，采用位点特异性偶联技术，大幅提升了药物在血液中的稳定性。TF是一种在包括宫颈癌和胰腺癌等多种实体瘤中过表达的蛋白，与肿瘤的血栓形成、转移及预后不良密切相关。通过精准靶向TF，MRG004A能够杀伤肿瘤细胞的同时减少对正常细胞的损害。　　临床前期数据：显著疗效与良好安全性　　I/II期试验数据(2024年ASCO会议披露)　　在I/II期MRG004A-001研究中，共有63例患者入组，其中包括43例剂量递增阶段患者与20例剂量扩展阶段患者。研究主要目的是评估MRG004A的安全性、最大耐受剂量(MTD)，以及推荐II期试验剂量(RP2D)。　　剂量递增：患者接受从0.3mg/kg到2.6mg/kg不等的8个剂量水平治疗;　　剂量扩展：20例患者中15例接受2.0mg/kg剂量，5例接受2.4mg/kg剂量。　　胰腺癌患者疗效显著　　在接受2.0mg/kg剂量治疗的12例胰腺癌患者中：　　ORR(客观缓解率)：33.3%(4/12);　　DCR(疾病控制率)：高达83.3%(10/12);　　患者既往中位治疗线数为3线，其中4例达部分缓解(PR)，6例疾病稳定(SD)。　　特别值得关注的是，在5例TF表达≥50%、染色强度为3+的胰腺癌患者中，ORR高达80%(4/5)。　　其他实体瘤的初步疗效　　三阴性乳腺癌(TNBC)：4例接受多线治疗的患者中，ORR和DCR分别为25%和50%。　　宫颈癌：2例患者中1例达PR，另1例达SD。　　安全性与耐受性：数据令人放心　　研究显示，MRG004A在患者中的耐受性良好，未经治疗患者报告的最常见不良反应包括：　　结膜炎(35%);　　角膜炎(22%);　　贫血(17%)。　　严重不良事件(SAE)：5例患者发生SAE，占比8%;　　3-4级治疗相关不良反应：发生率为25%。　　仅1例接受1.8mg/kg剂量的患者发生3级Steven Johnson综合征，总体症状已成功消退。　　III期胰腺癌临床试验的意义　　胰腺癌是一种预后极差的恶性肿瘤，传统治疗手段有限。MRG004A的初步疗效数据展现出显著的疾病控制率和患者生存获益，此次III期临床试验的启动有望推动这一创新疗法尽早应用于临床。　　创新机制结合特异性靶点　　通过靶向TF的药物偶联机制，MRG004A不仅能够有效杀伤肿瘤细胞，还能减少正常组织的副作用，优化患者治疗体验。　　赋能精准医疗　　结合患者TF表达水平的分子分型分析，MRG004A进一步凸显了精准医学的优势，为不同实体瘤患者提供个性化治疗策略。　　展望：从胰腺癌到更广泛的实体瘤疗法　　乐普生物表示，未来MRG004A或将进一步拓展至其他高TF表达的实体瘤适应症，如宫颈癌及其他类型的乳腺癌。此外，MRG004A在优化ADC药物设计及提升治疗稳定性方面的技术潜力，为实体瘤治疗树立了标杆。　　随着III期胰腺癌临床试验的推进，期待MRG004A带来更加令人振奋的疗效数据，同时加速其上市进程，造福更多肿瘤患者。　　结语　　MRG004A作为乐普生物自主研发的ADC药物，凭借其独特的靶向TF机制，在胰腺癌、三阴性乳腺癌等多种实体瘤中展现出显著疗效，为转化科学研究成果和造福患者提供了强有力的支持。随着III期试验的进一步推进，MRG004A有望为实体瘤患者提供全新的治疗选择，并推动ADC药物创新发展再上新台阶。

　　胶质母细胞瘤(GBM)是中枢神经系统中最为常见且最致命的恶性肿瘤，被誉为“脑癌之王”。尽管医学领域持续进步，GBM患者的中位生存期仍维持在12-15个月，5年生存率不到5%。令人遗憾的是，GBM不仅容易复发，还对手术、放疗和化疗等传统疗法表现出极强的耐受性。　　近年来，CAR-T细胞疗法在血液肿瘤中取得了革命性突破，但在实体肿瘤治疗领域面临着诸多难题。其中，肿瘤免疫抑制性微环境(TME)，犹如一道无形障碍，阻活CAR-T细胞对肿瘤的杀伤能力成为主要挑战。而如何破解这一“铜墙铁壁”，从而提高疗效，吸引了各国科学家的广泛关注。　　近日，意大利圣拉斐尔-泰莱顿基因治疗研究所(SR-TIGET)在国际权威期刊《Science Translational Medicine》上发表的一项研究，为这一难题提供了创新解决方案：通过基因工程技术改造肿瘤相关巨噬细胞(TEMs)，将其变成“特洛伊木马”，从肿瘤局部分泌免疫刺激因子来激活CAR-T细胞，成功抑制了小鼠胶质母细胞瘤。这一全新策略为治疗GBM提供了崭新视角。　　“特洛伊木马疗法”：精确激活CAR-T细胞的新策略　　该研究采用基因疗法，对一种特殊的巨噬细胞亚群——TIE2表达的肿瘤相关巨噬细胞(TEMs)进行了基因改造，使其可在肿瘤微环境中局部释放两种关键的免疫刺激因子：干扰素-α(IFN-α)和工程化白细胞介素-2(oIL-2)。　　干扰素-α(IFN-α)：　　作为一种强效的免疫激活剂，IFN-α能够有效抵御肿瘤局部的免疫抑制信号，增强抗原呈递和免疫效应细胞的活性，从而打破肿瘤的保护屏障。　　工程化白细胞介素-2(oIL-2)：　　oIL-2是一种“定制化”免疫因子，专门与CAR-T细胞携带的特定突变受体相结合，从而特异性地促进CAR-T细胞的增殖与活性，同时避免了全身毒性。　　这种“私人对话”机制保证了免疫刺激因子的作用仅限于肿瘤局部区域，精准增强了CAR-T细胞的抗肿瘤能力，同时避免对正常组织的损伤，显著提高治疗的安全性和有效性。　　整合疗法提升治疗效果：抑制肿瘤，激活免疫系统　　研究团队在模拟人类疾病的小鼠胶质母细胞瘤模型中验证了这一策略的效果。单独使用CAR-T细胞治疗时几乎未显示明显疗效，这与此前临床试验结果一致。然而，当结合TEMs介导的局部细胞因子递送后，CAR-T细胞的抗肿瘤活性得到了显著恢复，有效抑制了肿瘤的生长。　　值得关注的是，即使肿瘤仅有少部分细胞表达CAR-T细胞靶向的抗原B7-H3，联合治疗依然展现出高效的控瘤能力。这一成果表明，除了CAR-T细胞的直接杀伤作用外，该策略还能够激发宿主自身的T细胞生成更广的抗肿瘤免疫反应，这一现象被称为“抗原扩散”。　　干扰素-α的核心作用：克服抗原逃逸的关键　　在联合治疗中，研究特别指出IFN-α在“抗原扩散”方面的独特贡献。通过激活宿主T细胞的免疫反应，IFN-α能够诱导针对多种肿瘤相关抗原的广泛免疫应答，从而有效克服肿瘤通过单一抗原实现免疫逃逸的机制。　　临床转化进展：Temferon疗法展现潜力　　该研究成果已推动了基因疗法向临床应用的转化。生物技术公司Genenta Science正基于这一策略开发名为“Temferon”的疗法，并启动了相关的I/IIa期临床试验评估：　　试验设计与初步结果：　　Temferon专注于肿瘤区域定向递送IFN-α，以单一疗法治疗胶质母细胞瘤。初步数据显示，该疗法在人体中展现出良好的安全性和可行性，能够成功改变肿瘤微环境，并初步显示出治疗获益。　　未来方向：　　研究团队计划将Temferon与CAR-T疗法结合，进一步提升治疗效果，为GBM患者提供更大的生存机会。　　未来展望：多维疗法推动实体瘤治疗革新　　胶质母细胞瘤的治疗瓶颈在于如何穿透实体瘤的免疫抑制微环境，而“特洛伊木马”疗法通过“内外结合”激活CAR-T细胞与宿主T细胞，其创新策略为实体瘤免疫治疗树立了新标杆。　　多靶点协同作用：　　将基因改造巨噬细胞与CAR-T疗法相结合，实现内外协同攻克实体瘤TME的限制。　　克服抗原局限：　　通过诱导“抗原扩散”现象，有效降低肿瘤对单一抗原治疗的逃逸风险，增强免疫应答全面性。　　延展至其他实体瘤的潜力：　　该疗法的适用范围可能不止于胶质母细胞瘤，还可推广至其他免疫逃逸性强的实体肿瘤。　　结语：革新疗法点燃胶质母细胞瘤治疗的希望　　通过“特洛伊木马”策略，有力地弥补了CAR-T细胞在实体瘤治疗中的局限性，为挑战胶质母细胞瘤这一“硬骨头”带来了全新突破。随着基因工程与免疫疗法的深度融合，这一创新技术不仅为胶质母细胞瘤患者带来新希望，更为推进实体瘤免疫治疗的全面革新铺平了道路。

　　6月30日，国家药品监督管理局(NMPA)官网公布，和黄医药开发的赛沃替尼(商品名：沃瑞沙)获得新适应症批准，用于联合奥希替尼治疗伴有MET扩增的、接受一线EGFR-TKI治疗后病情进展的EGFR突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。这一联合疗法的上市为存在MET异常的EGFR突变NSCLC患者提供了全新的治疗选择。　　赛沃替尼：精准靶向的高选择性MET抑制剂　　赛沃替尼是由和黄医药研发的一种口服高选择性MET抑制剂，能够有效阻断由突变(如外显子14跳跃突变)、基因扩增或蛋白过表达引起的MET信号通路异常激活。该药物针对因MET异常导致的肿瘤生长及转移具有显著疗效。　　早在2021年6月，赛沃替尼已在中国获得附条件批准，用于治疗伴有MET外显子14跳跃突变、在接受全身治疗后病情进展或不适合化疗的NSCLC患者。此次联合奥希替尼的新适应症进一步拓宽了其在MET相关非小细胞肺癌中的应用前景。　　新适应症获批基于SACHI III期研究　　此次适应症的获批建立在SACHI中国III期研究的积极数据基础上。这项研究是一项多中心、随机对照、开放标签的临床试验，共纳入211名患者，旨在评估赛沃替尼联合奥希替尼与标准治疗(培美曲塞+顺铂/卡铂)的疗效和安全性。入组患者为接受EGFR-TKI治疗后疾病进展且伴有MET扩增和EGFR突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。　　研究结果：优异的疗效表现　　研究的主要终点为无进展生存期(PFS)。试验结果显示：　　经研究者评估的PFS：　　赛沃替尼联合奥希替尼组为8.2个月，而标准治疗组仅为4.5个月(HR=0.34，P<0.0001)。　　独立审查委员会(IRC)评估的PFS：　　赛沃替尼联合奥希替尼组为7.2个月，而标准治疗组仅为4.2个月(HR=0.40，P<0.0001)。　　客观缓解率(ORR)：　　联合治疗组的ORR高达63.2%，显著优于标准治疗组的36.2%(P<0.0001)。　　中位缓解持续时间(mDOR)：　　联合治疗组为9.7个月，而标准治疗组仅为4.3个月。　　这些结果表明，对于伴有MET扩增和EGFR突变的患者，赛沃替尼联合奥希替尼较现有标准治疗方案在疗效上有明显优势。　　MET与EGFR-TKI耐药性的关联　　MET是一种受体酪氨酸激酶，在细胞的生长、分化和组织修复中起重要作用。然而，MET扩增或过表达会导致肿瘤细胞的过度增殖及转移性生长，是非小细胞肺癌中一种主要的驱动因素。　　在EGFR突变阳性NSCLC患者中，MET异常是EGFR-TKI(如奥希替尼)治疗后耐药的关键机制之一。数据显示，约15%-50%接受奥希替尼治疗后进展的患者出现MET异常，且检测方法和样品类型会对MET异常的检测发生率造成影响。通过联合抑制EGFR及MET两条通路，赛沃替尼与奥希替尼能够显著延缓肿瘤进展并提高治疗效果。　　未来展望　　赛沃替尼联合奥希替尼的新适应症获批，为MET扩增相关EGFR突变NSCLC患者提供了更有效的靶向治疗选择。这一疗法不仅体现了精准治疗的理念，还进一步丰富了非小细胞肺癌复杂耐药机制的管理工具。　　未来，随着更多临床数据的积累，该联合治疗方案或将在全球范围内为更多患者带来生存获益，共同推动非小细胞肺癌的个性化、精准化治疗迈向新高度。