肝细胞癌(HCC)是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。根据世界卫生组织(WHO)数据，每年约有90万人死于肝癌，而中国的病例数占全球近一半。
尽管手术、靶向与免疫治疗不断进步，但转移仍是导致患者死亡的关键因素。科学家们一直在追问：肝癌细胞的能量来源是什么?它们赖以远距离扩散的“燃料”从何而来?
Nature Metabolism新研究：TAMs是“隐藏的能源补给站”
近日，Nature Metabolism 杂志发表的一项研究给出了答案。来自中国科学院上海营养与健康研究所等机构的科研团队发现，肿瘤微环境中的肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)，竟被肝癌细胞“招安”，成为专门为癌细胞生产醋酸盐(acetate)的“地下工厂”。
这场能量交易被形象地称为“乳酸换醋酸”的代谢黑市——肝癌细胞分泌乳酸，诱导TAMs制造醋酸盐;而醋酸盐又反过来为肝癌的转移提供“燃料”。
癌细胞为何“嗜醋”?乙酰辅酶A是关键
不同于日常生活中的食醋，肝癌细胞“爱吃”的醋是醋酸盐。它们将醋酸盐转化为乙酰辅酶A(acetyl-CoA)，一种至关重要的能量分子，不仅能为细胞供能，还能通过组蛋白乙酰化(如H3ac)调节基因表达，激活与肿瘤侵袭相关的基因(如TWIST、N-钙粘蛋白等)，从而促使上皮-间质转化(EMT)，增强转移能力。
研究人员发现，肿瘤组织内的醋酸盐浓度可达血液的2至4倍，这意味着肿瘤内部一定存在稳定的醋酸盐“供应源”。
TAMs叛变：从“防卫军”变“供能者”
巨噬细胞本是免疫系统的“清道夫”，负责吞噬病原与异常细胞。然而在肝癌微环境中，它们却被癌细胞“策反”。
科研团队通过肝癌小鼠模型实验证实：当肿瘤相关巨噬细胞与肝癌细胞(如Hepa1-6、MHCC-97H)共培养时，肝癌细胞内的醋酸盐浓度显著上升，同时H3乙酰化水平增强;
反之，若使用氯膦酸脂质体清除TAMs，肝癌细胞中的醋酸盐立即减少。多重免疫组化检测也发现，在ALDH2高表达的TAMs聚集区域，周围肝癌细胞的acH3水平更高，说明这种代谢互动在人体内同样存在。
“乳酸换醋酸”：代谢互利的幕后交易
研究进一步揭示了肝癌操控TAMs的机制：肝癌细胞代谢旺盛，释放大量乳酸进入微环境，这些乳酸被TAMs吸收后会引发活性氧(ROS)升高与脂质过氧化。
TAMs中的多不饱和脂肪酸(如花生四烯酸)被氧化产生丙二醛(MDA)等中间产物，随后通过ALDH2(乙醛脱氢酶2)转化为醋酸盐。
利用稳定同位素示踪实验，研究人员发现，加入标记的脂肪酸后，约15.6%的花生四烯酸与近10%的醋酸盐被标记，直接证明醋酸盐源自脂质过氧化过程。
当使用抑制剂(如Fer-1、NAC)阻断脂质过氧化，或敲低ALDH2表达时，TAMs分泌的醋酸盐减少80%以上，肝癌细胞的迁移能力也明显下降。
小鼠实验验证：切断“供醋”通道可抑制转移
在进一步的动物实验中，研究团队构建了TAMs特异性Aldh2敲除小鼠(Lyz2-Cre;Aldh2flox/flox)。结果显示，与对照组相比，这些小鼠的肝癌组织中醋酸盐水平下降约40%，肺部转移灶减少近60%。
值得注意的是，TAMs的免疫表型(M1/M2比例)并未改变，说明靶向ALDH2不会影响免疫功能，仅抑制了醋酸盐生产，安全性较高。
多靶点干预：抗肝癌转移的新思路
研究还发现，肝癌细胞吸收醋酸盐需要MCT1转运蛋白。使用MCT1抑制剂(AZD3965)或干扰乙酰辅酶A合成酶(ACSS1/2)的表达，都能有效阻断醋酸盐促进转移的作用。
由此，研究者总结出完整的代谢通路：
TAMs → 醋酸盐 → ACSS1/2 → 乙酰-CoA → EMT → 转移。
展望：阻断“代谢黑市”，或为抗癌带来转机
这项研究首次揭示了肝癌转移背后的代谢共生机制，并为临床治疗提供了新的靶点。未来，可通过以下策略抑制肿瘤扩散：
使用ALDH2抑制剂(如CVT-10216)阻断TAMs供醋;
利用脂质过氧化抑制剂(如Fer-1)切断醋酸盐来源;
干预乳酸信号通路，防止TAMs被“操控”。
更令人兴奋的是，团队还发现类似的代谢机制可能存在于乳腺癌、胰腺癌等多种肿瘤中，提示“TAMs-醋酸盐轴”或为普遍的癌症转移驱动力。
对于肝癌高发的中国而言，这一发现无疑带来了新的希望——未来或许只要切断这条“能量供应链”，就能让癌细胞失去扩散的动力，为患者争取更多的生命时间。
